[发明专利]一种沙格雷酯中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物的化学合成领域，具体而言，涉及一种沙格雷酯中间体及其制备方法。

背景技术

盐酸沙格雷酯(Sarpogrelate Hydrochloride，其化学结构式如I所示)，化学名为：丁二酸单[2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯盐酸盐，CAS编号：135159-51-2。此药是日本Mitsubishi Tanabe Pharma公司研发的5-HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，1993年首次在日本上市，临床主要用于改善伴有溃疡、疼痛及冷感的慢性血栓闭塞性脉管炎等缺血症状。

现有的关于盐酸沙格雷酯的文献主要有：1)美国专利US4485258；2)中国专利申请公开CN101239920A；3)中国专利申请公开CN1824647A；4)王生和陈国华，“盐酸沙格雷酯的合成”，中国医药工业杂志，2008年39卷12期；5)Kikumoto等人，“Syntheses and platelet aggregation inhibitory and antithrombotic properties of[2-[(ω-aminoalkoxy)phenyl]ethyl]benzenes.”，J.Med.Chem.，1990，33：1818-1823；6)张发香，“经Weinreb酰胺的盐酸沙格雷酯的新合成方法”，沈阳药科大学2005年硕士学位论文，分类号TQ463.2。

其中，文献1(US4485258)直接采用了下式所示的中间体2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚为起始原料，而未提及此关键中间体的合成方法。

文献5(Kikumoto等人，“Syntheses and platelet aggregation inhibitory and antithrombotic properties of[2-[(ω-aminoalkoxy)phenyl]ethyl]benzenes.”，J.Med.Chem.，1990，33：1818-1823)和文献2(CN101239920A)都是利用Wittig反应合成中间体2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚，再通过加氢制得中间体2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚，都不可避免地要先接上三苯基膦做为活性基团进行Wittig反应，从而产生污染大难以除去的副产物三苯基氧膦。尽管文献2对产生的三苯基氧膦进行了后处理改进，但仍无法避免污染大的三苯基氧膦产生。其中，文献5中所披露的路线如下：

而文献6(张发香，“经Weinreb酰胺的盐酸沙格雷酯的新合成方法”，沈阳药科大学2005年硕士学位论文，分类号TQ463.2)中介绍了用2-[2-(苄氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苯基)乙酮，通过Wolff-Kishner-黄鸣龙还原、催化脱苄制取中间体2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚，反应式如下：

本发明人经过实验发现，尽管该方法也避开了三苯基氧膦的产生，但其工艺过程中的还原步骤对反应温度要求高，在高温条件下反应结束后，所得的产品杂质较多，难以最终得到高纯度的盐酸沙格雷酯。另外，高温反应条件导致工业化能耗高，不能满足大规模生产需求。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种沙格雷酯中间体及其制备方法。

具体而言，本发明提供：

(1)一种沙格雷酯中间体，其中，所述的沙格雷酯中间体为式VI所示的化合物：

(2)一种制备(1)所述的沙格雷酯中间体的方法，所述方法包括以下步骤：

使式V所示的2-苄氧基苯甲醛与式IV所示的格氏试剂发生如下所示的格氏反应，得到所述的沙格雷酯中间体：

其中，在式IV中，M为镁或锌，优选为镁；X为卤素，优选为氯或溴。

(3)根据(2)所述的方法，其中，所述格氏反应的反应温度为-15℃到30℃，优选为-5℃到5℃。

(4)根据(2)所述的方法，其中，所述格氏反应的反应时间为2-15小时，优选为4-10小时。

(5)根据(2)所述的方法，其中，所述格氏反应是在无水的非质子性溶剂中进行的，所述的非质子性溶剂选自四氢呋喃、乙醚或苯，优选为四氢呋喃。

(6)根据(2)所述的方法，其中，所述格氏反应是用质子性试剂进行淬灭的，所述质子性试剂选自：5重量％的盐酸水溶液、1重量％的硫酸水溶液或10重量％的氯化铵水溶液，优选为5重量％的盐酸水溶液。