[发明专利]一种奥氮平的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及奥氮平的制备方法。

背景技术

奥氮平(danzapine 商品名,再普乐Zyprexa),化学名为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-6][1,5]-苯二氮杂，用于精神分裂症和其他有严重阳性症状或阴性症状的急性期和维持治疗，是一种双重5-HT₂和多巴胺D₂阻滞剂，由美国礼莱公司开发，1996年在美国上市，1998年首次获准进入我国市场，2003年被《中国精神分裂症防治指南》列为一线用药,2004年在全球销售额达到44.2亿美元,临床试验表明,其比氟哌啶醇等抗精神症药物有更好的疗效和更少的锥体外不良反应。

奥氮平常见的合成路线有以下几种方法:

欧洲专利EP0454436公开了制备奥氮平的两种方法:

方法1：

该方法用到的有机溶剂可以为茴香醚、甲苯、DMF或二甲基亚砜，反应优选在100-150℃的温度下进行,这一反应产率低,只有50%左右,并且化合物IV的制备中需要使用如四氯化锡或二氯化锡等剧毒物质。

方法2：

在这一制备方法中，操作复杂，关环时反应温度高，反应剧烈，并且分离纯化麻烦，需先经柱层析后再用重结晶。

这两种方法的收率均不高，而且有大量杂质产生，需经反复结晶除杂，反应条件复杂，这对方法效率具有不利影响。

PCT国际专利申请WO2005090359公开了用N-脱甲基奥氮平作为原料的奥氮平制备方法，反应式如下:

该方法特征在于用剧毒碘甲烷做甲基化试剂,产生较多的杂质,利用纯化手段来得纯的奥氮平,最终产物质量不高，合成方法产率低.

PCT国际专利申请WO200400847也公开了用N-脱甲基奥氮平作为作为原料的奥氮平制备方法，反应式如下:

该反应N-脱甲基奥氮平与甲酸乙酯反应，制备得到N-甲酰基奥氮平，然后用N_aBH₄还原，其缺点为合成收率低，产品质量差。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种奥氮平的制备方法，克服现有技术的收率低、操作危险、对环境污染严重等不足。为此，本发明采用以下技术方案：

它由以下四步反应制得奥氮平：

。

在采用上述技术方案的基础上,本发明还采用了以下进一步的技术方案:

第一步反应的反应温度5~120℃，反应时间为1~8.0h，化合物II:化合物I:KF的摩尔比=1:1.0~1.6:1~1.6，溶剂为DMF或DMSO，反应完毕，过滤，滤液回收溶剂，加入乙醇结晶析料。

第二步反应的反应温度为10~85℃，反应时间0.5~6.0h，化合物III:锌粉的摩尔比=1:1~3，溶剂为乙醇，反应完毕先降温，直接转入下一步反应。

在第二步反应完毕降温后，在第二步反应容器中直接加入硫酸进行第三步反应，第三步反应温度为20~90℃，时间为1~8.0h，化合物III:H₂SO₄的摩尔比=1:1.5~4，反应完毕，减压回收乙醇，冷却析料得化合物IV。

第四步反应的反应温度为60~140℃，化合物IV:N-甲基哌嗪摩尔比=1:1~10，反应时间为5~16.0h，溶剂为N-甲基吡咯烷酮，反应完毕，降温减压回收N-甲基吡咯烷酮，加入蒸馏水，析料，冷却过滤，烘干得化合物VI粗品，所述粗品再用乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷重结晶，得化合物VI纯品。

本发明以邻氟硝基苯与2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩为起始原料，经过缩合、还原、环合、缩合四步制备奥氮平。

在第一步反应中，用邻氟硝基苯与2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩为原料，利用无水氟化钾为缚酸剂，在DMF或DMSO中，反应能顺利进行，而且KF能回收套用，反应摩尔收率高、质量好，基本无污水排放。取代了传统工艺中用氢氧化锂,氢氧化钾或氢氧化钠等碱，这些传统工艺或者原料价格较高或者产率较低，虽然有些文献报道使用了相转移催化剂，但也仅60%的摩尔收率，而本发明的摩尔收率可达到90%以上。而且，传统工艺反应完毕后倒入冰水中，回收溶剂DMF或DMSO都有很大困难，因而增加废水、非有机溶剂排放量。