[发明专利]一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法。

背景技术

如下所述的2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物是合成新型β内酰胺酶抑制剂-他唑巴坦的主要中间体之一。

他唑巴坦是一种广谱高效的β内酰胺酶的抑制剂，由日本大棚药品公司研制开发，因其优异的应用性能、高副作用下、抑制活性强以及稳定性高，被评为最有前途的β内酰胺酶抑制剂，但是由于其合成步骤较长，合成技术复杂，至今仍是药物合成研究的热点。

2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物是他唑巴坦合成过程中最关键的中间体之一如下结构式，由于此步骤反应的收率一直很低，所以它的改进空间很大。目前国内外对它的研究很多，其传统的合成为叠氮化物的环加成反应，常用的环加成试剂主要有两种，即乙炔和醋酸乙烯酯，而炔化生产用乙炔，其优点是乙炔廉价易得，并且人们对此反应的研究也很多，但反应需要在高压釜中进行，而且使用了高危险性的原料叠氮化物以及易燃易爆气体乙炔，使反应存在危险性，且市场周期也很长。

最新的研究是采用直接加侧链三氮唑的方法，与叠氮化的环加成相比避免了使用高危险性的试剂，收率有所提高。

文献报道的2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备路线可分为以下三种:

第一条路线，Synthesis 2005,3,442-446：

据报道，使用三氮唑的银盐与杂氮环丁酮的双硫开环物发生反应，可直接生成2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯，六元环异构化物生成，此反应中加入一定量的碘，使得三氮唑银中的银很快沉淀，从而增加三氮唑的亲核性。据报道，此反应收率可达到78%，它实现了关环与三氮唑取代一步完成，最终可大大提高他唑巴坦收率。据徐卫良等人报道,利用此方法可使得他唑巴坦的总收率提高到54%，但反应中使用了贵金属化合物硝酸盐，并且1,2,5-三氮唑银盐制备时较繁琐，且此络合物存在互变异构现象，产生异构体，以上种种条件限制了工业化规模的生产。

第二条路线，如美国专利US4898939：

该路线合成步骤较短，此步反应收率可达74%，其缺点在于此反应需要使用有毒的汞盐和乙腈,而且其反应时间较长,需要10小时以上,造成对环境的严重污染，产物的分离也极为困难，一般需要柱层析分离。

第三条路线，如欧洲专利EP331395，其合成路线：

据报道,此步反应收率可达48%，其优点是反应条件温和、使用1-三甲基硅基-1,2,3-三唑可直接生成三氮唑甲基青霉烷酸，而不必经过中间体杂氮环丁酮不对称二硫化物再到达最终目标产物。其缺点：原料1-三甲基硅基-1,2,3-三唑合成困难、收率低、且合成过程中可能发生爆炸，且需过柱才能得到目标产物，以上种种条件限制了它的规模化生产。

发明内容

本发明所需要解决的技术问题是提供一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法，反应选择性好、收率高、操作简单、易于产业化。为此，本发明采用以下技术方案：它由以下四步反应制得2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物：

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在采用上述技术方案的基础上,本发明还采用了以下进一步的技术方案:

所述第一步反应的温度在30~130℃，反应时间为1~5.0h，化合物(I):2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:0.98~1.5，溶剂为甲苯，反应生成化合物(II)，回收甲苯至干，加入二氯甲烷，再转入第二步反应。

第二步反应的温度为-25~15℃，反应时间为1~10h.化合物(II):氢溴酸:亚硝酸钠的摩尔比=1:1~5:1~5或化合物(II):溴化铜的摩尔比=1:1~2，溶剂为二氯甲烷，反应生成化合物(III)。

第三步反应中，将第二步有机相在阴离子树脂作用下，反应温度-10~90℃，反应时间1~32.0h，与三氮唑进行缩合反应，得到化合物(IV)，然后利用以下步骤提纯化合物(IV)：过滤、加水、分层、有机相减压回收、加入甲醇或者乙醇进行结晶、过滤，干燥后得固体化合物(IV)。

第三步反应中，化合物(III):阴离子树脂交换容量:1H-1,2,3-三氮唑的摩尔比=1:1~5:1~30，有机相溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲醇、丙酮、乙醇，温度为-10~90℃，反应时间为1~32h。

第四步反应中，化合物(IV):高锰酸钾:浓硫酸的摩尔比=1:1~5:0.01~1。