[发明专利]一种头孢泊肟酯脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂，具体涉及头孢泊肟酯脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil)，是日本三共公司开发的第三代口服头孢菌素，1990年在日本首次上市。头孢泊肟酯的化学名称为：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亚氨基)-乙酰胺基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环-[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸异丙氧羰氧乙基酯，分子式：C₂₁H₂₇N₅O₉S₂，分子量：557.59，结构式如下：

头孢泊肟酯为头孢泊肟的前体药物，其本身无抗菌活性，口服后经肠道吸收，在肠壁被非特异性酯酶水解成头孢泊肟，头孢泊肟通过与青霉素结合蛋白的作用，引起异常的细菌细胞壁合成和溶解，临床上，头孢泊肟酯对于治疗上、下呼吸道感染、皮肤及软组织感染、泌尿生殖系统感染及儿科感染安全有效。

头孢泊肟酯的治疗效果在很大程度上取决于对其药物制剂的设计。重要的是，供口服用药的头孢菌素化合物的形式应可提供高生物利用度，以使该抗生素进入血液的吸收达到最大化，而保留在肠胃道中的抗生素的量达到最小化。

根据药物的生物学分类，头孢泊肟酯被归类为第IV类药物，具有不良的溶解度和可渗透性。头孢泊肟酯是疏水性的，当其与含水介质接触时，头孢泊肟酯具有形成凝胶和形成凝胶样物质的特性。形成凝胶导致弱的崩解作用和慢的溶出度，因此头孢泊肟从胃肠道的吸收被大大降低了。除了溶解度差之外，它在碱性pH的影响下，通过胃肠道非特异性酶而快速降解。

现有技术中描述了一些增加药物水溶性的技术，包括通过它们与溶解度增强剂如环状糊精的络合作用形成“包含化合物”。例如，CN1981765A公开了一种头孢泊肟酯和环糊精的药物组合物及其制备方法。尽管这种方法对很对低溶解度的内酰胺抗生素类药物可能是合适的，不过对于迅速形成凝胶的药物如头孢泊肟酯是不合适的。

现有技术中还有一些关于头孢泊肟酯制剂技术的报道。例如，CN1505515A公开而来一种头孢泊肟酯的口服药物组合物，其通过将头孢泊肟酯吸附质掺入药物组合物来制备各种制剂；专利CN1586486A公开了一种头孢泊肟酯软胶囊及其制造工艺，由药液和胶囊两大部分组成，药液含有头孢泊肟酯、基质、稳定剂，囊壳中含有明胶、甘油、水、防腐剂和避光剂；专利CN101278914B公开了一种头孢泊肟酯干混悬剂组合物及其制备方法，由头孢泊肟酯、甘油山嵛酸酯组成；专利CN1608624A公开了一种头孢泊肟酯注射剂，该制剂的制备方法包括采用合成的头孢泊肟酯原料，置于适当的无菌溶剂中，加无菌注射用水足量，搅拌溶解，然后加配置量的0.02％的活性炭，搅拌10分钟，用无菌抽滤漏斗铺灭菌滤纸滤过，再用经灭菌的G6垂熔玻璃漏斗精滤，喷雾干燥，西林瓶分装，制得头孢泊肟酯注射剂；CN101708166A公开了一种头孢泊肟酯亚微乳固体制剂，应用微乳化技术对头孢泊肟酯原料进行处理，从而获得头孢泊肟酯亚微乳；CN 1981765A公开了一种头孢泊肟酯和环糊精的药物组合物及其制备方法。

然而，上述方法制备的头孢泊肟酯制剂，虽然筛选了特定的辅料进行制备，具有一定得优点；但药品的溶出度和生物利用度仍有待提高，且药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放。

脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

如果能将头孢泊肟酯制成脂质体，则有望克服现有的头孢泊肟酯制剂存在的一系列问题，提高药物的溶解性和稳定性，延长药物在体内的保留时间，提高生物利用度，降低毒副作用，改进治疗速度和治疗效果。