[发明专利]一种复方头孢克洛药物组合物脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗生素脂质体制剂，具体涉及一种复方头孢克洛药物组合物脂质体固体制剂，属于医药技术领域。

背景技术

头孢克洛是由强效口服头孢类抗菌药头孢克洛和一种强效镇咳祛痰药盐酸溴己新组成的药物组合物。这两种药物成分联用产生协同作用，用于治疗呼吸道感染，同时伴有咳嗽多痰等症，具有抗感染、止咳、祛痰双重功效，能迅速缓解、治愈呼吸道感染症状，是一种治疗效果良好的药物。

头孢克洛(Cefaclor)，化学名称为(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸水合物，分子式C₁₅H₁₄ClN₃O₄S·H₂O，分子量385.82，结构式如下：

头孢克洛为广谱半合成的头孢菌素类抗生素，通过抑制细胞壁的合成而起到杀菌的作用。头孢克洛对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很强的杀菌作用；对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同；对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2～4倍；对革兰阴性杆菌包括对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿；对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强；2.9～8mg/L的本品可抑制所有流感嗜血杆菌，包括对氨苄西林耐药的菌株。

溴己新(bromhexine)，化学名称为N-(2-氨基-3，5-二溴苄基)-N-环己烷基甲胺盐酸盐，分子式C₁₄H₂0BrN₂·HCl，分子量412.60，结构式如下：

盐酸溴己新是一种祛痰药，可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌，使痰的粘稠度降低，痰液变稀而易于咳出。

目前复方头孢克洛药物组合物的制剂主要是胶囊、干混悬剂、薄膜衣片、分散片、颗粒剂等剂型。由于头孢克洛和溴己新的水溶性都很差，而药物从制剂中溶出、吸收需要一定的时间，造成药物起效患难。

此外，现有复方头孢克洛药物组合物的制剂长期放置的稳定性较差。

例如，中国专利申请CN1666743A公开了一种复方头孢克洛分散片及其制备方法，其包括头孢克洛、盐酸溴己新、填充剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂。虽然该分散片崩解迅速，溶出度得到改善，药物吸收速度、起效时间和生物利用度得到一定程度的改善，不过其长期放置的稳定性和生物利用度有待进一步提高。

中国专利申请CN101836994A公开一种头孢克洛与溴己新复方口服制剂及其制备方法，该制剂包括头孢克洛、溴己新、填充剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂。该制剂同样存在长期放置的稳定性和生物利用度低的问题。

中国专利申请CN101912368A公开一种复方克洛干混悬剂及其制备方法，其包括头孢克洛、盐酸溴己新、高分子助悬剂、甜味剂、蔗糖、日落黄、橘子香精。该制剂虽然对稳定性有所改善，不过长期放置的稳定性仍有进一步提高的空间。此外，生物利用度也有待提高。

由于上述现有技术分别存在各自所述的缺点，复方头孢克洛药物组合物作为活性药物在溶解性、稳定性、生物利用度等方面仍然具有改进的空间。

脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

如果能将复方头孢克洛药物组合物制成脂质体，则有望克服现有的复方头孢克洛药物组合物制剂存在的一系列问题，提高药物的溶解性和稳定性，延长药物在体内的保留时间，提高生物利用度，降低毒副作用，改进治疗速度和治疗效果。