[发明专利]XA因子抑制剂N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-[(二甲氨基)亚氨基甲基]苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基-苯甲酰胺的医药盐和多晶型

说明书

本申请为申请号为200680041555.4、申请日为2006年11月7日、发明名称为“XA因子抑制剂N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-[(二甲氨基)亚氨基甲基]苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基-苯甲酰胺的医药盐和多晶型”的中国发明专利申请的分案申请。

本申请案主张2005年11月申请的美国临时专利申请案第60/735,224号在35U.S.C§119(e)下的优先权，其全文以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及Xa因子抑制剂的新颖医药盐和其多晶型，以及制造Xa因子抑制剂方法。

背景技术

通过外科方法或通过血管收缩和凝血作用的生理特性而发生止血，即控制出血。特定言之，本发明涉及血液凝聚作用和在损伤、发炎、疾病、先天性缺陷、功能异常或其它破裂后其参与维持哺乳动物循环完整性的方式。尽管在恢复止血和血栓性疾病中均包含血小板和血液凝聚，但凝血级联反应的某些组份是在血小板凝集和血纤维蛋白沉积所包含的过程中造成放大和加速的主要原因，所述血小板凝集和血纤维蛋白沉积是血栓形成和止血中的主要事件。

凝块形成包含血纤维蛋白原转化为血纤维蛋白，所述血纤维蛋白聚合为网状物以在损伤后恢复止血。类似过程在血栓性疾病中导致血管闭合。血纤维蛋白原转化为血纤维蛋白是通过凝血酶(血液凝聚级联反应中的一系列反应的最终产物)来催化。凝血酶也为活化血小板中的关键参与者，从而在动脉和静脉血流的两种条件下有助于血栓形成。出于所述原因，假设凝血酶的有效调节可导致对于血栓形成的有效调节。多种当前使用的抗凝剂直接或间接影响凝血酶(也就是未分级肝素、低分子量肝素、类肝素化合物、五糖和杀鼠灵(warfarin))。对凝血酶活性的直接或间接抑制在临床发展中已成为多种抗凝剂的焦点(由Eriksson和Quinlan所评论，药物(Drugs)11：1411-1429，2006)。

凝血酶原(凝血酶的前体)通过Xa因子转化为活性酶。局部活化组织因子/VIIa因子介导的Xa因子的产生是由IXa因子/VIIIa因子复合物而放大，且其导致凝血酶原酶在经活化的血小板上组合。作为凝血酶原酶复合物的部分的Xa因子是引起脉管结构中持续形成凝血酶的唯一酶。Xa因子为丝氨酸蛋白酶(其前体X因子的活化形式)，且为钙离子结合、含γ羧基谷氨酸(GLA)、维生素K依赖性和凝血因子的一员。与作用于包括血纤维蛋白原和PAR受体(经蛋白酶活化的受体，Coughlin，血栓形成止血杂志(J Thrombosis Haemostasis)3：1800-1814，2005)的多种蛋白质基质的凝血酶不同，Xa因子似乎具有单一生理性基质(即凝血酶原)。由于Xa因子的一个分子可产生大于1000个分子的凝血酶(Mann等人，血栓形成止血杂志1：1504-1514，2003)，因此作为间接抑制凝血酶形成的方法的Xa因子的直接抑制作用可为有效的抗凝策略。这个论断是基于凝血酶原酶在凝血酶合成中的关键作用，且基于凝血酶原酶的抑制作用对所有血小板凝集和凝血路径将具有显著效应。

诸如VIIa因子、IXa因子或Xa因子的活化蛋白酶独立具有较弱的蛋白水解活性。然而，其与辅因子依赖性膜结合复合物的组合显著增强其催化效率。这个效应对于Xa因子来说最为剧烈，其中效率增加10⁵倍(Mann等人，血液(Blood)76(1)：1-16，1990)。由于血液中存在较高浓度的酶原(1.4μM凝血酶原比150nM Xa因子)和活化动力学，因此需要抑制小于凝血酶量的Xa因子以达到抗凝效应。与凝血酶相比，作为治疗靶的Xa因子的假设优势的间接证据也可在用于预防深静脉血栓症的临床试验中发现。磺达肝素(Fondaparinux)(一种抗凝血酶III依赖性Xa因子抑制剂)在四次矫形外科手术的试验中经证明优于伊诺肝素(enoxaparin)(一种抑制凝血酶和Xa因子两者的低分子量肝素)(Turpie，等人，美国内科杂志(Archives Internal Medicine)162(16)：1833-1840，2002)。因此，推荐选择性抑制Xa因子的化合物可用作活体外诊断剂或用于某些血栓性病症中的治疗投药(例如参见WO 94/13693)。