[发明专利]一种纯化头孢唑肟钠化合物的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢唑肟钠化合物以及对其进行纯化的新方法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢唑肟钠(Ceftizoxime Sodium)，化学名称为：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸钠，中文别名：头孢去甲噻肟钠；安保速灵；益保世灵等。其分子式：C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂。分子量：405.38。按无水物计算，含头孢唑肟不得少于85.0％。其结构式如下：

头孢唑肟钠属于第三代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定。头孢唑肟钠对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对头孢唑肟钠敏感性差。头孢唑肟钠对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用，对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对头孢唑肟钠耐药，各种链球菌对头孢唑肟钠均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对头孢唑肟钠多呈敏感，艰难梭菌对头孢唑肟钠耐药。

头孢唑肟钠作用机制为通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用。其适应症主要包括敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。

国内外众多专利和期刊报道了头孢唑肟钠的制备方法和精制方法。

中国专利申请CN101671348A报道了一种头孢唑肟钠的合成方法，先将氨噻肟酸和甲酸反应，生成2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸，再加入7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸，以三苯基氧磷和三光气为催化剂，搅拌反应，酸碱调节pH值，制得头孢唑肟钠。但该方法制备的头孢唑肟钠的收率不高，纯度也不高。

3)用盐酸调节溶液A的pH值为0.8～1.2，过滤，收集滤液，得溶液B；4)用弱碱性溶液调节溶液B的pH值为1.3～1.75，搅拌结晶，结晶完全后过滤，水洗，真空干燥，即得。该方法虽然能够提高头孢唑肟钠的纯度，但单纯通过酸调和碱调的方式难以分离原料药中的固有杂质，而且调节pH值以及活性炭脱色等过程中也会带来外来杂质，增大分离难度。

目前，头孢唑肟钠国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，中国也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都较低。

发明内容

如何提高头孢唑肟钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。为了克服现有技术制备的头孢唑肟钠纯度低的缺陷，本发明提供了头孢唑肟钠以及对其进行精制纯化的方法。

本发明提供的精制方法所针对的头孢唑肟钠是目前已知的合成方法所制得的头孢唑肟钠或者市售或进口的头孢唑肟钠原料药，以下统称为本发明采用的头孢唑肟钠粗品。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高头孢唑肟钠粗品的纯度：

步骤1)，将头孢唑肟钠粗品溶于水中，加入环己烷或乙酸乙酯萃取数分钟至10小时，然后分离掉含有杂质的有机相，获得含有头孢唑肟钠的水相；

步骤2)，向上述水相中通入氨气或加入氨水进行处理，处理数分钟至8小时，在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉，滤液为含有头孢唑肟钠的水溶液，任选加热除去剩余的氨气；

步骤3)，向该水溶液中加入醇类溶剂，并控制温度进行重结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得头孢唑肟钠精品；

步骤4)，任选将结晶母液返回步骤3)，即与醇类溶剂一起加入步骤2)获得的水溶液中。

附图说明

图1为实施例1制得的头孢唑肟钠的¹H NMR图谱。

具体实施方式

以下按精制步骤具体描述根据本发明的纯化头孢唑肟钠的方法。

步骤1)，将头孢唑肟钠粗品溶于水中，加入环己烷或乙酸乙酯萃取数分钟至10小时，然后分离掉含有杂质的有机相，获得含有头孢唑肟钠的水相。

一般情况下，头孢唑肟钠粗品中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物。另外，头孢唑肟钠在制备和存放过程中，特别是在较高温度下，往往少量聚合生成微量的头孢唑肟聚合物。