[发明专利]一种3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮衍生物及其制备方法。

背景技术

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(Glycyrrhetinic acid)又名依达拉奉，是一种新型脑保护剂，通过清除自由基、抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，发挥脑保护作用，在临床上用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍，还用于蛛网膜下腔出血急性期治疗。

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮结构式如下：

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮水溶性差，且在水溶液中易被氧化，现有技术主要通过在制剂过程中加入抗氧化物质和助溶剂，增加其在水中的溶解度和稳定性，而这些物质的加入有可能给患者带来不必要的副作用或潜在的健康危害。本发明根据其理化性质及化学结构特征，利用其羰基可烯醇互变为羟基，通过结构修饰得到一系列3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的水溶性衍生物，增大其在水中的溶解度。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮衍生物及其制备方法。

为了解决上述问题，本发明提供下述技术方案：

本发明的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮衍生物的结构如式(I)所示：

其中X、Y分别是O或S，并且X和Y可以相同或不同；V、Z为H、Na、K、Cs、Li、NH4、Ca或Mg，并且V、Z可以相同或不同。

在一个方面中，式(Ⅰ)中的V、Z优选为H、Na、K，并且V、Z不同。

在一个实施方案中，式(Ⅰ)中的V和Z都是Na。

在另一个实施方案中，式(Ⅰ)中的V和Z都是K。

此外，本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，可以按照以下反应式概括的方法进行：

以下，按照反应式说明本发明的制备方法。在0～100℃反应温度下，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与溴氯甲烷在碱的存在下反应得到中间体1，中间体1与磷酸或其衍生物、或者硫代磷酸或其衍生物反应，得到3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮衍生物。与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮相比，本发明所得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮衍生物(即式(Ⅰ)化合物)在水中溶解度显著增加。

所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；优选为氢氧化钠。

所述中间体1优选与磷酸反应得到式(Ⅰ)化合物。

所述磷酸衍生物选自磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸铯、磷酸锂、磷酸氢锂、磷酸二氢锂、磷酸铵、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸镁、磷酸氢镁或磷酸二氢镁；优选磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾或磷酸二氢钾。

所述硫代磷酸衍生物选自硫代磷酸钠、硫代磷酸钾、硫代磷酸铵；优选硫代磷酸钠。

所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯或其组合，优选四氢呋喃、乙腈。

所述反应温度为0～100℃，优选为室温，即20～30℃。

所述反应时间为0.5～24小时，优选为5～12小时。

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与溴氯甲烷的摩尔比为1∶0.5～20。

中间体1与磷酸或其衍生物或者硫代磷酸或其衍生物的摩尔比为1∶0.5～20。

与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮相比，本发明所得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮衍生物在水中的溶解度显著增加；并且本发明反应步骤简单，容易控制。

具体实施方式

以下结合实施例更详细地说明本发明，但是本发明并不受这些记载的任何限定。

实施例1

3-甲基-1-苯基-2-吡唑-5-氧基甲基磷酸氢钠(式Ⅱ)