[发明专利]一种(R)-兰索拉唑无水晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(R)-兰索拉唑无水晶型及其制备方法。

背景技术

兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发，1992年在日本上市。它是继奥美拉唑之后，第二个上市的质子泵抑制剂。相比奥美拉唑，由于引入了氟原子，兰索拉唑的热力学和氧化稳定性增加，而且大大改善了生物活性。

兰索拉唑的化学名称为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，其结构上的硫原子是手性中心，因此具有两个光学异构体。其右旋体(即R-(+)-兰索拉唑)的化学结构如下：

对于市售的兰索拉唑的消旋体，临床报道的副作用主要有头痛、腹泻、恶心等，长时间服用也可能形成肝细胞瘤和胃类肿瘤。而对于(R)-兰索拉唑，口服时比消旋体更易于被吸收，更迅速的发挥作用，在体内具有更高的C_max(血药峰浓度)和更大的AUC(血浆药物浓度-时间曲线下面积)，不仅药效明显优于其消旋体，且毒副作用也较小。因此(R)-兰索拉唑作为活性药物具有良好的临床应用价值。

但是，(R)-兰索拉唑对水分敏感，在空气中放置极易吸收水分。经本发明人实验表明，(R)-兰索拉唑在5％-10％的相对湿度时，迅速吸收约3.5％的水分，变为一水合物；相对湿度在40-45％时，又迅速吸收水分(约增重7.3％)，变成1.5水合物。(R)-兰索拉唑吸湿后容易变色、失去稳定性和分解，不利于进一步实验的进行。例如，本发明人曾试图制备(R)-兰索拉唑的多晶型，但由于微量水分的存在，实验发现(R)-兰索拉唑在所有有机溶剂中均不稳定，室温放置过夜后溶液变为红色、褐色或黑色，表明(R)-兰索拉唑发生了严重降解。因此，有必要制备(R)-兰索拉唑的无水晶型，但现有文献中尚未见有关制备(R)-兰索拉唑无水晶型的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对(R)-兰索拉唑吸湿性强、含水量较高、在有机溶剂中不稳定，使得(R)-兰索拉唑容易降解，增大后续实验操作的难度，不易得到高稳定性产品的缺陷，而提供一种理化性质优良、稳定性高的(R)-兰索拉唑的无水晶型及其制备方法。

本发明人在研发(R)-兰索拉唑的无水晶型的制备过程中发现，采用直接将含有微量水分的(R)-兰索拉唑加入有机溶剂中，再析出(R)-兰索拉唑以除去水分的方法时，由于水分的存在加速了(R)-兰索拉唑的降解，因此，(R)-兰索拉唑溶液容易变色。本发明人曾尝试选择能满足下述条件的各种试剂加入溶剂体系中，以期望获得(R)-兰索拉唑的无水晶型：一是能够稳定(R)-兰索拉唑，避免在制备过程中药物降解；二是不与(R)-兰索拉唑发生相互作用，便于两者进行分离、纯化；三是能够溶解于有机溶剂，从而能够被洗涤除净；四是(R)-兰索拉唑在该溶液体系中可以沉淀析出，从而得到无水晶型。但尝试采用多种试剂，例如大多数药学上常用的碱性物质，都只能得到胶状物、油状物或无定形物等形态的(R)-兰索拉唑，无法析出固体晶型物质。经大量实验意外发现，若加入二乙胺，且特别控制加入反溶剂时的条件，则可避免(R)-兰索拉唑的降解，稳定制备过程，获得理化性质良好的(R)-兰索拉唑的无水晶型。

因此，本发明涉及下述技术方案：

本发明的(R)-兰索拉唑无水晶型，其在使用辐射源为Cu-Kα₁的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝7.66，11.23，13.18，13.68，15.28，15.58，17.44，18.43，18.64，20.19，21.10，21.84，22.70，22.88，23.23，24.20，25.45，26.26，27.04，27.46，28.81，30.20，30.56，30.97，31.32，31.62，32.61，33.48，34.42，36.36，37.38，37.92和39.35度处有峰；2θ值误差范围为±0.3，较佳的为±0.2。

本发明还涉及上述(R)-兰索拉唑无水晶型的制备方法，其包括如下步骤：在加热条件下，将(R)-兰索拉唑溶于有机溶剂中，加入二乙胺混合均匀，之后在30～45℃的条件下加入反溶剂至昙点，然后冷却析晶，分离所得晶体即可。

其中，所述的(R)-兰索拉唑可按现有方法制备，如文献CN1355798A。

其中，所述的加热条件为加热至高于环境温度，能使(R)-兰索拉唑完全溶解于有机溶剂为准，优选加热至20℃～80℃，更优选40℃～70℃，最优选40℃～60℃。