[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼的工业化制备方法

权利要求书

1.一种盐酸帕洛诺司琼的工业化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）将原料[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基-3s-基]-（1，2，3，4-四氢萘-1s-甲基）胺与三光气在甲苯中10～30℃反应12～20h；其中原料[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基-3s-基]-（1，2，3，4-四氢萘-1s-甲基）胺在甲苯中的浓度为0.05～0.2克/毫升；其中原料[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基-3s-基]-（1，2，3，4-四氢萘-1s-甲基）胺与三光气摩尔比为1:1～1:1.2；

2）向上步反应液中加入三氟化硼乙醚溶液，加热回流反应4～6小时，其中三氟化硼乙醚溶液与上步原料[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基-3s-基]-（1，2，3，4-四氢萘-1s-甲基）胺的摩尔比为2:1～4:1；

3）向上步反应液中加入1mol/L盐酸溶液，再加入稳定剂，加热回流1小时，其中盐酸溶液与甲苯的体积比为1:1～1.5:1；其中稳定剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸二钠钙中的一种；其中稳定剂与原料[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基-3s-基]-（1，2，3，4-四氢萘-1s-甲基）胺的质量比为0.05:1～0.2:1；

4）冷却反应液，静置分层，取水层，用氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液调节PH值至9，过滤，用乙酸乙酯萃取水层，合并乙酸乙酯层，浓缩得帕洛诺司琼游离碱；

5）将帕洛诺司琼游离碱溶解在混合溶剂中，滴加浓盐酸调节PH至2~3，冷却析晶完全，过滤，干燥得盐酸帕洛诺司琼，其中所述的混合溶剂为C₁~ C₃烷基醇和丙酮，体积比为1:1~1：3；其中帕洛诺司琼游离碱在混合溶剂中的浓度为0.05~0.1克/毫升。

2.根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼的工业化制备方法，其特征在于，步骤3）中所说的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠。

3.根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼的工业化制备方法，其特征在于，步骤5）中用于成盐的浓盐酸为35～38%的氯化氢水溶液。

4.根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼的工业化制备方法，其特征在于，步骤5）中的C₁~ C₃烷基醇为甲醇。

5.根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼的工业化制备方法，其特征在于，还包括步骤6）：使用混合溶剂甲醇/丙酮进行重结晶，得到更高纯度的盐酸帕洛诺司琼。