[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼的工业化制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸帕洛诺司琼工业化制备方法，属于有机合成领域。

背景技术

盐酸帕洛诺司琼（Palonosetron Hydrochloride）是新一代选择性5-HT3受体拮抗剂，由瑞士Helsinn公司研制开发，2003年7月25日，美国FDA批准其用于预防中度或高度致呕性化疗引发的急性和迟发性呕吐，2个月后在美国首次以商品名Aloxi上市。

盐酸帕洛诺司琼是第4个获批准的5-HT3受体拮抗剂。其重要特性是半衰期长，约有40个小时，而其它5-HT3受体拮抗剂的半衰期只有数小时。而且，帕洛诺司琼能选择性的结合到5-HT3受体上，具有较强的亲和性，与受体的亲合力几乎是其它5-HT3拮抗剂的100倍。帕洛诺司琼克服了昂丹司琼、多拉司琼和格拉司琼需在不同阶段给药的缺点，可以改善患者的顺从性。

关于盐酸帕洛诺司琼的合成国内外都有一些文献报道，国内披露的合成方法有：CN101186607、CN101157691、CN101314601、CN101851233、CN101633657、CN101792441、CN101157691、CN101314601等。

目前公开的盐酸帕洛诺司琼的合成路线有三条。

路线一以1,2,3,4-四氢萘为起始原料（专利US5510486）。先由1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰化后制得1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸5，然后通过奎宁拆分制得（S）-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸4，再酰氯化后与（S）-3-氨基奎宁环胺缩合制得N-（1-氮杂双环[2,2,2]辛-3S-基）-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酰胺3，然后用硼氢化钠/三氟化硼乙醚还原、氯甲酸三氯甲酯环合制得成品1。反应路线如下：

路线二是以萘甲酸为起始原料（synthesis,1996,7,816-818），在10%钯碳作用下生成5,6,7,8-四氢-萘甲酸。后者与氯化亚砜及（S）-3-氨基奎宁环胺进行酰化反应生成酰胺3，其在正丁基锂的作用下生成双阴离子的中间体，后者在DMF中与盐酸反应得到帕洛诺司琼的前体化合物2，最后用10%钯碳催化氢化，并重结晶得到目标化合物盐酸帕洛诺司琼1。反应路线如下：

路线三是以1,8-萘二甲酸酐为起始原料（Heterocycles,1996,43(7),1439-1446），与（S）-3-氨基奎宁环胺反应得到酰亚胺的三氟醋酸盐5，化合物5在10%钯碳作用下选择性地催化氢化其中一个芳香环，得到酰亚胺4。后者与硼氢化钠反应，选择性地还原发生在位阻小靠脂肪环近的羰碳上得到化合物3，经酸化去除络合上的硼化物，同时进行脱水反应形成化合物2，而2到1的转变是通过10%钯碳催化氢化来实现的。其反应路线如下：

以上路线各有缺点，路线一需要无水无氧和低温（-30℃）的条件下进行，条件要求苛刻。

路线二需要用到危险品正丁基锂，且有两次催化氢化，加氢条件难以控制，常压加氢所需时间较长，反应的选择性不高，氢解时萘甲酸原料中含有的金属容易使催化剂中毒等缺点，生产上较难实现。

路线三中的第4步可能出现二醇的副产物，影响了主要产物2的含量和提纯，如果有二醇的副产物干扰直接会影响目标产物的质量，导致出现4个可能的非对映异构体。且此路线也存在加氢时条件难以控制，反应的选择性不高的缺点，因此也不是最经济合理的试验路线。

路线一中除第一、二步外，其每步操作都比较简单。根据其合成工艺，所得的帕洛诺司琼游离碱存在很多杂质，且为油状物，较难纯化。其成盐过程需用到氯化氢乙醇溶液，而氯化氢乙醇溶液在工业生产中较难制备长期保存。最后成盐产品需用异丙醇多次重结晶后成品的纯度才能到99%，而其单一杂质含量很难控制在0.1%以下，若要进一步提高产品纯度非常困难。

按公知技术中所公开的制备方法对盐酸帕洛诺司琼粗品进行柱纯化，发现工业化生产中此步柱纯化所需溶剂量很大，耗时较长，且三氯甲烷毒性较大，不利于工业化生产。

目前文献披露的成盐和精制方法均为氯化氢异丙醇体系成盐或用异丙醇重结晶精制，氯化氢在大生产时较难计量定量，存储也存在很大问题；异丙醇作为精制溶剂存在除杂质效果差、残留溶剂难以干燥的缺点。

因此，有必要开发一种新的适合工业化的盐酸帕洛诺司琼的制备工艺。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的适合工业化的盐酸帕洛诺司琼生产工艺。

本发明的盐酸帕洛诺司琼的工业化制备方法，包括以下步骤：