[发明专利]N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物及其制备与应用

权利要求书

1.N₂，N₄-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物，其结构通式I如下：

式I中，R为苄基、间氟苄基、间氯苄基或间溴苄基；

R’为氰甲基、苄基或取代的苄基。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当R’为取代的苄基时，选自邻氯苄基、邻溴苄基、对氟苄基、间氯苄基、2，4-二氯苄基、邻氰基苄基或间氰基苄基。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，通式I化合物为下列之一：

4.权利要求1-3任一项所述化合物的制备方法，合成路线如下：

试剂和条件：(i)氯磺酸/二氯甲烷；(ii)五氯化磷/甲苯；(iii)甲醇/二氯亚砜；(iv)氢化钠/四氢呋喃；氢氧化钠/水；(v)叠氮磷酸二苯酯，三乙胺/1，4-二氧六环；(vi)卤苄或卤代烃(R’X)，氢化钠/N，N-二甲基甲酰胺。

5.权利要求4所述化合物的制备方法，步骤如下：

0.1mol苄胺(1a～d)溶于无水二氯甲烷中，冰浴下滴加氯磺酸0.03mol，在30min滴完，室温搅拌2h；抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，得到白色固体产品即N-苄基胺磺酸(2a～d)粗品；将上述N-苄基胺磺酸(2a～d)粗品和五氯化磷0.03mol，在干燥的甲苯中回流2h，冷却到室温之后再加冰浴充分冷却，抽滤，无水甲苯洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物产品，即N-苄基胺磺酰氯(3a～d)，无需分离，直接用于下步反应；

将0.158mol吡咯-2-甲酸溶于200ml甲醇中，冰浴冷却到-5℃，在搅拌下滴加氯化亚砜0.42mol，1h滴加完成，然后慢慢升到室温，再在35℃油浴中搅拌24h；TLC检测反应完全之后，反应液减压蒸干，加入乙酸乙酯200ml和饱和碳酸氢钠溶液100ml，分液，有机层干燥，浓缩，加入粗硅胶蒸干溶剂，柱层析得到23.3g白色固体，吡咯-2-甲酸甲酯(5)；

在冰盐浴条件下，将0.09molNaH悬浮于20ml干燥的THF中，慢慢分批加入0.015mmol吡咯-2-甲酸甲酯(5)，然后温度慢慢升到室温反应2h；反应液再冷却到0℃，滴加上一步制备的2eqvN-苄基胺磺酰氯(3a～d)的四氢呋喃溶液，然后升到室温搅拌，TLC检测至原料消失；冰浴剧烈搅拌条件下，加入水使未反应的NaH淬灭，再加入20ml 3.75mol/L NaOH水溶液，搅拌1d；

将上述反应液减压旋干四氢呋喃，水层浓盐酸酸化，立即产生褐色固体，酸化至PH＝9时，将生成的固体过滤，滤饼丢弃，滤液继续酸化至无固体继续生成，冷却；二氯甲烷萃取3次，每次20ml，有机层收集，无水Mg₂SO₄干燥过夜；过滤浓缩，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4为洗脱剂并加入少量乙酸的快速柱层析，得到N-苄基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6a～d)纯品；

将0.01mol N-苄基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6a～d)溶于无水1，4-二氧六环中，加入0.01mol叠氮磷酸二苯酯(DPPA)和0.012mol三乙胺，70℃搅拌过夜；反应液减压浓缩，柱层析分离，得到白色固体产物：N₂-取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(7a～d)；

冰浴条件下，将2mmol上述中间体N₂-取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮(7a～d)溶于无水5mlN，N-二甲基甲酰胺，氮气保护下，再加入2.4mmol含40％矿物油的氢化钠，搅拌30分钟后撤去冰浴；室温下加入2.4mmol不同的卤苄或卤代烃，70～85℃加热反应过夜，TLC监测至反应完全，减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺；残留物用二氯甲烷溶解，用5％Na₂CO₃溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干法上样，经快速柱层析得到目标产物，二氯甲烷-石油醚或者二氯甲烷-正己烷重结晶得到目标产物即N₂，N₄-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物(8)。