[发明专利]N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物及其制备与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型吡咯并六元杂环衍生物及其制备方法，具体涉及N₂，N₄--双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物及其制备方法和抗HIV-1病毒的用途。属于有机化合物合成与医药应用技术领域。

背景技术

目前，艾滋病(AIDS)成为严重威胁人类健康的传染性疾病，而在AIDS治疗药物中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)普遍具有活性高、选择性强、毒性低等优点。但由于HIV-1病毒的高度变异性，耐药毒株的频繁出现成为临床药物治疗的一大难题，因此开发新型抗耐药性AIDS治疗药物已成为该领域研究的当务之急。

取代噻吩并噻二嗪三酮衍生物(TTDs)是最近发现的一类新型高效的HIV-1NNRTIs(Arranz，M.E.；Diaz，J.A.；Ingate，S.T.；Witvrouw，M.；Pannecouque，C.；Balzarini，J.；De Clercq，E.；Vega，S.，Synthesis and anti-HIV activity of 1，1，3-trioxo-2H，4H-thieno[3，4-e][1，2，4]thiadiazines(TTDs)：a new family of HIV-1 specific non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.Bioorg Med Chem，1999，7，(12)，2811-2822.)。活性测试发现该化合物不仅对核苷类抗AIDS药物AZT的耐药病毒株有抑制作用，而且对其它一些NNRTIs的变异和耐药病毒株也有较好的抑制活性，是一类非常具有开发前景的HIV-1NNRTIs。

TTDs类衍生物的先导化合物为QM96521(Arranz，E.；Diaz，J.A.；Ingate，S.T.；Witvrouw，M.；Pannecouque，C.；Balzarini，J.；De Clercq，E.；Vega，S.，Novel 1，1，3-trioxo-2H，4H-thieno[3，4-e][1，2，4]thiadiazine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors that inhibit human immunodeficiency virus type 1 replication.J Med Chem，1998，41，(21)，4109-4117)，我们根据TTDs类NNRTIs构效关系总结，按照生物电子等排药物设计原理，对先导化合物QM96521的噻吩并噻二嗪的五元杂环部分进行结构改造，以吡咯环取代噻吩环，构建新型吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪结构母核，N₂和N₄位取代基根据上述构效关系，选取活性较高的取代基，即N₂位上选择活性最高苄基或者间位卤素取代苄基，N₄位上选择活性最好的氰甲基、取代的苄基，主要为邻位卤素、邻位氰基取代苄基和2，4-二氯取代苄基。

吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪是一类结构全新的吡咯并六元杂环，迄今未见相关文献报道。因此该研究不仅为发现结构全新的抗HIV-1药物提供了可能性，而且也为药物化学提供了一种全新的结构骨架。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，本发明提供了N₂，N₄-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物及其制备方法，本发明还提供上述化合物的用途。

本发明的技术方案如下：

1.N₂，N₄-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物

本发明所涉及的N₂，N₄-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物，结构通式I如下：

式I中，R为苄基、间氟苄基、间氯苄基或间溴苄基；

R’为氰甲基、苄基或取代的苄基；当R’为取代的苄基时，优选为邻氯苄基、邻溴苄基、间氯苄基、对氟苄基、2，4-二氯苄基、邻氰基苄基或间氰基苄基。

优选的，上述通式I化合物是下列之一：