[发明专利]一种合成盐酸决奈达隆的方法

说明书

技术领域：

本发明属于药学领域，涉及一种治疗房颤药物及其制备方法，具体涉及盐酸决奈达隆的制备方法。

背景技术：

决奈达隆(国际通用名：Dronedarone，商品名：Multaq)是赛诺菲-安万特用了近20年时间研发成功的一种新的治疗房颤的新药。其化学结构与治疗房颤的标准药物胺碘酮相似，作用机制相同，均为钾离子通道阻滞剂。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一显示出能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，是过去20年里，抗心律失常药物研发领域里具里程碑意义的创新新药。因为此前还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的死亡率。

决奈达隆已完成开发并于2008年向全球各主要国家提出上市申请，是美国FDA优先审评品种。2009年7月1日获FDA批准上市，2009年8月12日获加拿大批准，2009年12月2日获欧盟批准。国际权威分析机构预计，到2015年决奈达隆年销售额将超过23亿美元。各国批准的决奈达隆的适应症均为用于阵发性或持续性房颤或房扑疾病的治疗或房颤或房扑合并其它心血管疾病的治疗。

决奈达隆具有下面的结构：

目前，合成决奈达隆的主要方法有以下几种：

路线①专利CN01820378.7公开了合成决奈达隆的方法，采用2-丁基-5-硝基苯并呋喃为起始原料，与4-(3-二正丁胺基丙氧基)苯甲酰氯盐酸盐经付氏反应、还原氨化、甲磺酰化得到终产品决奈达隆。

路线②：专利CN200880116389.9报道公开了合成关键中间体(1)2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的方法，这一关键中间体再经烷基化、氢化、酰化、成盐得到决奈达隆的路线。

路线③EP471609报道了合成关键中间体1的方法，采用对甲氧基苯甲酰氯与2-丁基-5-硝基苯并呋喃经付氏反应得到2-丁基-3-(4-乙酰氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，经无水AlCl3脱甲基得到关键中间体1，经烷基化、还原、甲磺酰化得到决奈达隆。

路线一采用4-(3-二正丁胺基丙氧基)苯甲酰氯盐酸盐进行付氏反应，该酰氯因含氨基盐酸盐存在，产品溶解性较差，付氏反应副反应较多，产品不易结晶，不易纯化，不易得到高纯度的决奈达隆；路线二合成方法较为繁琐，合成收率较低；路线三是较常使用的合成决奈达隆的方法，但脱甲基较为困难，采用了大量的无水三氯化铝(6当量以上)或采用吡啶盐酸盐高温脱甲氧基，条件均比较苛刻，且易造成较大的环境污染。

本发明在现有技术的基础上进行改进，采用对氯丙氧基苯甲酰氯与2-丁基-5-硝基苯并呋喃进行付氏反应得到2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，经烷基化、还原、甲磺酰化，成盐得到决奈达隆。本发明付氏反应收率高，产品易纯化，避免了使用大量的无水三氯化铝、吡啶盐酸盐等高污染物料及高温的苛刻条件，而且终产品盐酸决萘达隆的纯度高。

发明目的：

本发明的目的在于提供一种低成本、低污染的合成高纯度盐酸决奈达隆的方法，解决原工艺污染重，纯度低的缺陷。

本发明所述的合成盐酸决奈达隆的新方法，该方法包括以下步骤：

(1)2-丁基-5-硝基苯并呋喃与对氯丙氧基苯甲酰氯在路易斯酸催化剂，卤代烃为溶剂的条件下，经付氏酰基化反应得到2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(中间体A)

(2)2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(中间体A)与二丁胺在非质子性极性溶剂中，无机碱或有机碱做缚酸剂，反应得到5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(中间体B)

(3)5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃经钯碳常温常压催化氢化，草酸成盐得到5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐(中间体C)

(4)5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐经甲璜酰化得到决萘达隆游离碱(中间体D)

(5)决萘达隆游离碱溶于乙酸乙酯，通入氯化氢气体，成盐酸盐，直接旋干得到盐酸决萘达隆粗品，再经乙酸乙酯-水搅洗，丙酮重结晶得到盐酸决萘达隆。

其中，步骤1使用的酰氯为对氯丙氧基苯甲酰氯。

其中，所述路易斯酸催化剂选自：ZnCl2、FeCl3、AlCl3或SnCl4，优选为ZnCl2、FeCl3、AlCl3。