[发明专利]抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于：

(1)α-氧代戊二酸在一定的温度和催化条件下，和烷基醇发生酯化；

(2)α-氧代戊二酸酯和溴代剂在一定的溶剂中发生溴代；

(3)3-溴代-2-氧代戊二酸酯和2-氨基吡啶在一定的溶剂中发生环合；

(4)环合物在一定的溶剂中、碱性条件下发生水解；

(5)水解物在催化剂作用下，在一定的温度和溶剂中发生脱羧生成米诺膦酸关键中间体2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸。

2.根据权利要求1所述的抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于：酯化所用的醇为C₁～C₅的烷基醇；反应温度为0～30℃，优选0～10℃；所用的催化剂为氯化氢气体。

3.根据权利要求1所述的抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于：溴代所选用的溴代剂为溴化铜；溴代所述的溶剂优选乙酸乙酯和氯仿的混合液。

4.根据权利要求1所述的抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于：生成环合物所用的催化剂为二价铜离子，所述的溶剂优选95％乙醇或乙腈。

5.根据权利要求1所述的抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于：3-溴代-2-氧代戊二酸酯和2-氨基吡啶的摩尔比为1～1.5∶1，优选1.1～1.2∶1。

6.根据权利要求1所述的抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于：水解所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选氢氧化锂。

7.根据权利要求1所述的抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于：脱羧反应的温度为190～220℃，所述的催化剂为铜粉，所述的溶剂可以是乙二醇或喹啉，优选乙二醇。

8.根据权利要求1所述的抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于：2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸的精制的溶剂可以是甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、冰醋酸等单一溶剂或者它们和水的混合液，优选乙醇和水的混合液。