[发明专利]抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体的制备方法。

背景技术

骨质疏松症(osteoporosis)是机体自然衰老、老化过程的一种表现，是系统性骨骼疾病，以骨组织显微结构受损，骨矿成份和骨基质等不断减少，骨质变薄，骨量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高为特征的一种全身性骨代谢障碍的疾病。老年人由于钙摄入、吸收减少，加上户外活动和日晒受限，使维生素D合成不足，影响钙的吸收，使得骨骼钙质容易被排除。

目前全世界约有2亿人患骨质疏松症，其发病率已跃居常见病、多发病的第七位，我国老年人中患病比例占一半以上。尤其绝经后的女性骨质疏松的发病率更高，我国60岁以上女性的骨质疏松症发病率高达70％。由它引起的多种骨折今年来呈上升趋势，导致患者残疾、独立生活能力降低或丧失，已成为危害老年人健康的一大问题。

米诺膦酸(minnodronic acid，YM-529，Ono-5920，YH-529)，化学名为1-羟基-2-[(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)]亚乙基-1，1-双膦酸，以一水合物为药用形式，是由Yamanouchi公司合成的第三代氮杂芳基双磷酸盐衍生物，其结构式如下所示：

在352名确诊为骨质疏松症的绝经后日本妇女中进行的一项多中心、随机、安慰剂对照试验验证了本品(0.5、1和1·5mg·d^-1，持续36周)的有效性和安全性，其间所有受试者同时使用乳酸钙补剂(0.8g)，结果显示：与安慰剂组相比，36周后，本品各剂量组受试者第2～4腰椎骨的骨矿密度(BMD)显著增加(105.65％、106.42％和105.93％vs100.72％)；本品治疗组受试者4周后的尿脱氧吡啶啉/肌酸酐和Ⅰ型胶原交联N末端肽/肌酸酐比值以及12周后的血清骨特异性碱性磷酸酶水平均显著降低(药学进展，2009，33(11)：526-527)。

目前，已有多种公开方法用于米诺膦酸的制备，部分涉及关键中间体2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成方法，但合成工艺都存在一定的问题。

US5464843公开了一种2-羧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸的合成方法：2-氧代戊二酸甲酯先溴代、和2-氨基吡啶反应、再水解制得目标化合物。合成路线见下图：

本路线中溴代反应杂质较多，分离需要高真空条件。环合后采用柱层析分离，且没有说明收率。酸性水解时间长(14h)，收率低(51％)。更重要的是，本专利没有进一步报道脱羧合成2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸的方法。

发明内容：

基于上述工艺路线的技术缺陷，本发明的目的是提供一种新的制备米诺膦酸关键中间体2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸的工艺，以克服现有技术存在的问题。

为解决上述技术问题，本发明对其做了进一步的改进，包括新的脱羧方法。在合成溴代酯的过程中，我们分别采用液溴和溴化铜溴代的方法，所得的溴代酯进一步和2-氨基吡啶进行环合，我们惊讶地发现，溴化铜溴代所得的酯由于残留微量的铜离子，铜离子能很好地催化环合过程。在水解步骤中，酸水解非常慢，能耗高。直接在强碱性条件下，加热回流反应，杂质较多，无法有效地析出固体。我们发现，在弱碱性条件下，在一定溶剂中回流一定时间能顺利水解完全。在脱羧步骤，2-羧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酸在铜粉的催化下，在一定的温度和溶剂中，能很好地脱去2位的羧基得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸。

在大量的实验基础上，本发明提供一种新的制备2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸的方法，该方法包括以下步骤：

(1)酯化

α-氧代戊二酸在较低的温度条件下，在C₁～C₅的烷基醇中充入氯化氢气体进行反应，或者先于C₁～C₅的烷基醇中充入氯化氢气体至饱和，再加入α-氧代戊二酸，制备得到α-氧代戊二酸的C₁～C₅的烷基酯。所述的反应温度为0～50℃，优选0～10℃；反应时间为2～4h，优选3h；充入的氯化氢气体量以饱和为宜。

(2)卤代