[发明专利]9-硝基喜树碱的合成制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种9-硝基喜树碱的合成制备方法。

背景技术

喜树（Camptotheca acuminate Decaisne）是珙桐科喜树属植物，为我国特有的亚热带树种，喜温暖湿润气候，广泛分布于我国长江流域及其以南各省。喜树碱（Camptothecin，CPT）是从喜树中分离得到的一种多多肿瘤细胞均有明显抑制作用的生物碱，且抗癌机理独特，是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。9-硝基喜树碱是喜树碱的衍生物，在治疗某些类型的癌症中已显示出良好的应用前景。

J.Med.Chem.1986,29,2358-2363和日本公开专利59-51288提供了喜树碱的一种半合成方法，采用混酸硝化，收率只有3～7%，并且污染严重，该法产生的副产物12-硝基喜树碱与9-硝基喜树碱的比例约为3:1。并且喜树碱是由喜树中提取出来的，随着喜树资源的日益枯竭，喜树碱的产量已经满足不了需要。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单，原料易得、毒性低，操作安全、简便，污染小，收率高的9-硝基喜树碱全合成工艺。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

以2,6-二硝基苯甲醛为原料，经单硝基还原得到2-氨基-6-硝基苯甲醛乙二醇缩醛，再与α-（S）-三环酰胺缩合反应得到9-硝基喜树碱，反应式表示如下：

具体合成步骤如下：

（1）取2,6-二硝基苯甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸按1: 3～6:0.01～0.05的比例（质量比）溶于甲苯（50倍量体积）中，回流脱水，蒸干后加入二氯甲烷和水，萃取分层，保留二氯甲烷层，以无水硫酸钠干燥，再浓缩至干得2,6-二硝基苯甲醛乙二醇缩醛；

（2）取2,6-二硝基苯甲醛乙二醇缩醛、硫化钠按1:1.5～3的比例（质量比）溶于混合溶剂中，回流，减压蒸出部分溶剂，加入二氯甲烷提取后，以无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色固体；

（3）取2-氨基-6-硝基苯甲醛乙二醇缩醛和α-（S）-三环酰胺以1～5：1的摩尔比溶于有机溶剂中，在酸催化条件下，于25～110℃温度下缩合反应10～12小时，过滤，得9-硝基喜树碱粗品，有机溶剂中重结晶得黄色固体。

在所述步骤（1）中，有机溶剂为甲苯，其与反应物总量的体积比为40～60：1。

在所述步骤（2）中，混合溶剂为乙醇和水按体积比40:25的混合液。

在所述步骤（3）中，缩合反应选用溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯其中的至少一种。

在所述步骤（3）中，2-氨基-6-硝基苯甲醛乙二醇缩醛与（S）-三环酰胺缩合反应温度为60～80℃。

所述α-（S）-三环酰胺与催化剂盐酸的重量比为1:0.05。

上述α-（S）-三环酰胺可从市场上购得或由以下方法制得：

以三环酮为起始原料，溶于DMF（二甲基甲酰胺）中，加入叔丁醇钾和亚磷酸三乙酯，-40℃通入氧气，反应3h后，加入水和浓盐酸，析出固体，过滤，干燥得氧化产物（羟基三环酮），再将其溶于α-苯乙胺中，回流24h，进行拆分反应，反应完毕，蒸干，加入甲苯结晶，过滤，得到α-（S）-三环酰胺。

其合成反应过程可表示如下：

本发明具有积极有益的效果：

1.本发明合成工艺不依赖于珍贵的自然资源喜树，以普通的初级化学品为原料，产量不受限制，可以满足市场需求。

2.该工艺方法简单，操作简便，中间体及最终产物易于分离、提纯，产品的化学纯度高和光学纯度高，收率高，周期短；反应及萃取所用有机溶剂可以回收循环利用，其中的废水可以经过中和后进入企业三废处理系统，整个生产过程三废可以达到排放标准。

3.本发明生产过程中三废排放量小，经过处理后不会对环境造成污染，是一种绿色环保型的合成工艺。

附图说明

图1为9-硝基喜树碱的¹H NMR图谱；

图2为9-硝基喜树碱的¹³C NMR图谱。

 

具体实施方式

下述实施例中所用的原料、试剂等，如无特别说明，均从市场中购得，所涉及的反应条件及方法，如无特别指出，均为常规的反应条件及方法。

实施例1：2,6-二硝基苯甲醛乙二醇缩醛的制备