[发明专利]用于合成伊马替尼的中间体及其在伊马替尼合成中的应用

权利要求书

1.具有以下式(I)结构的N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺衍生物：

其中Pg为羟基保护基，其中-O-Pg构成酯类或醚类，或者Pg为其他用于醇羟基保护的保护基团，优选Pg为烷酰基、芳烷酰基、芳酰基、烷基氧甲酰基、芳基氧甲酰基、硝酸酯、硼酸酯、硫酸酯、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基、芳基、烷基硅基和芳基硅基；更优选地，Pg选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、三苯甲基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基、三苄基硅基、三苯基硅基、硝酸酯、甲基硼酸酯、硫酸酯、三氟甲磺酸酯、甲基磺酸基、苯基磺酸基、苄基磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对硝基苯磺酰氧基、2，5-二氯苯磺酰氧基和4-氯苯磺酰氧基等。

2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其选自(1)N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-乙酰氧甲基苯甲酰胺，(2)N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-丁酰氧甲基苯甲酰胺，(3)N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-(叔丁氧酰氧基)甲基苯甲酰胺，(4)N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-苄氧甲基苯甲酰胺，(5)N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-[(叔丁基二苯基)硅氧基]甲基苯甲酰胺，以及(6)N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-对甲苯磺酰氧甲基苯甲酰胺。

3.制备权利要求1或2所述的式(I)化合物的方法，包括使式II化合物与式III化合物在极性溶剂中进行缩合反应，

其中X选自Cl和Br。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述极性溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、C1～C4烷基醇、C1～C4氯代烷烃、苯或甲基取代苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈；优选地，所述极性溶剂为四氢呋喃。

5.根据权利要求3或4的方法，其特征在于反应温度为-20℃至150℃，优选为-10℃至100℃。

6.根据权利要求3或4所述的方法，其中式II化合物与式III化合物的摩尔比为1∶0.2～1∶5.0，优选1∶0.5～1∶3.0。

7.权利要求1和2所述的N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺衍生物(I)在制备伊马替尼中的应用。

8.一种制备伊马替尼的方法，其特征在于包括下列步骤：

(1)以权利要求1或2中的式I化合物为原料，在极性溶剂中进行脱保护反应得到式IV化合物；

(2)然后在极性非质子溶剂中，使式IV化合物与卤代试剂或磺酰化试剂反应，得到式V化合物，其中Lg选自Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf、对硝基苯磺酰氧基、2，5-二氯苯磺酰氧基和4-氯苯磺酰氧基；

(3)最后，在极性溶剂中使式V化合物与N-甲基哌嗪反应得到式VI的伊马替尼：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤(3)中的反应温度为-10℃至100℃，式V化合物与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶0.2～1∶5.0；优选地，所述温度为20℃至50℃，所述摩尔比为1∶0.5～1∶3.0。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其中Pg选自乙酰基、丁酰基、苄基、叔丁氧羰基、叔丁基二苯基硅氧基和对甲苯磺酰基。

11.根据权利要求8或9所述的方法，其中步骤(1)中所述的极性溶剂选自水、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈，或其任意组合。