[发明专利]用于合成伊马替尼的中间体及其在伊马替尼合成中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域。具体涉及N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺衍生物及其制备方法，以及其在合成伊马替尼中的应用。 

背景技术

甲磺酸伊马替尼，其商品名为“格列卫”(Glivec)是诺华公司研发的第一个以癌细胞作用机理为理论指导合理设计的抗癌药物。2001年5月10日被美国食品和药品管理局(FDA)批准上市，现已在美国、欧盟和日本等国上市，用于治疗α-干扰素治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。 

伊马替尼化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其化学结构如下： 

伊马替尼的合成关键是通过逆合成分析，寻找简便的方法合成关键的中间体，通过对关键中间体的拼接反应构建伊马替尼。 

目前报道的伊马替尼的合成方法及其关键中间体主要包括以下几种： 

1.关于伊马替尼的合成最早见于1993年的欧洲专利EP564409，其公开了制备伊马替尼的方法(方案1)：以4-甲基-3-硝基苯胺和3-乙酰基吡啶为起始原料，分别制得3-硝基苯基硝酸胍和3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮。二者回流反应8小时得到N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶 胺，然后用钯碳氢化还原硝基生成的N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺与4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯反应得到伊马替尼。但该方法最后一步制备伊马替尼的收率仅20％，且需要经柱层析纯化，极不利于工业化生产。 

方案1 

2.PCT专利WO2004108699公开的制备伊马替尼的方法(方案2)：中间体N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺用氯化锡还原得到N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，接着与4-氯甲基苯甲酰氯反应，最后与N-甲基哌嗪偶联得到伊马替尼。其中关键中间体(V)是通过与对甲酰氯苄氯的反应来制备，但由于苄氯与酰氯之间竞争性地与氨基反应，使得反应有较多副产物产生，因此收率不高，并给产物的纯化带来困难，导致生产成本较高，后处理工作量大，因此该方法仍需改进。 

方案2 

3.中国专利CN1630648A公开的制备伊马替尼的方法(方案3)：以C-N偶联反应为核心，在三甲基铝的甲苯溶液存在下直接将3-溴-4-甲基-苯胺与4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯通过氨基连接起来，得到N-(4-甲 基-3-溴-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，接着在重金属催化剂Pd₂(dba)₃·CHCl₃和rac-BINAP配体的存在下与4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺反应生成伊马替尼。这一路线的缺点是：1)作为酰胺缩合剂的三氯化铝是易燃的化学药品，与水接触会发生易燃的爆炸性反应，这就给大规模的生产带来了潜在的危险；2)贵金属催化剂(Pd₂(dba)₃)以及有机磷配体(rac-BINAP)的使用，加大了分离产物的难度，并提高了劳动量和成本；3)最终产品中存在的10％的异构体需要通过反复层析法去除，增加了分离纯化的难度，不适合工业化生产。 

方案3 

4.中国专利CN101735197A公开的制备伊马替尼的方法中，关键中间体N-[4-(羟甲基)苯基]-4-甲基-3-[4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酰胺IV的制备由4-羟甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺和3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶高温反应缩合而成(方案4)。该制备方法的很大一个缺点就是在制备关键中间体IV的时候需要高温回流操作，耗能比较大，而且反应时间过长(过夜反应)，并且产率较低，仅为60.5％左右，最后在生成伊马替尼的步骤中需要在三氯甲烷等溶剂中加热回流反应15h才能生成伊马替尼。以上的不足严重制约着该方法的工业化应用。 

方案4 

由以上可以看出，伊马替尼的合成策略中，关键中间体的合成起着至关重要的作用。采用逆合成分析，寻找和发现合成伊马替尼的新的关键的中间体仍然是值得研究的课题。 

发明内容