[发明专利]一种可抑制人1型11β-羟基类固醇脱氢酶活性的姜黄素类化合物的制备及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种可抑制人1型11β-羟基类固醇脱氢酶活性的姜黄素类化合物、其制备方法及以其为活性成分在预防和治疗2型糖尿病药物中的应用。

背景技术

糖尿病是由于体内胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗引起的以高血糖和糖尿为特征的内分泌代谢疾病，常伴有动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病肾病、神经系统病变、下肢溃疡、眼部病变如白内障、视网膜病变等多种并发症。现时，糖尿病已经成为继心脑血管和癌症之后严重危害人类健康的第三大疾病。在临床上，糖尿病分为：1)1型糖尿病：胰岛β细胞破坏，胰岛素绝对缺乏，包括免疫介导和特发性两类；2)2型糖尿病：胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗；3)其它特异性糖尿病：多种特殊原因造成的低血糖；4)妊娠期糖尿病。据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)的估计，到2025年，全球将有30亿糖尿病患者。2型糖尿病是现时国际上患病人数最多的疾病之一，其发病率占糖尿病总数的90％以上。单单在美国，就有超过2000万的2型糖尿病患者。对于2型糖尿病的治疗目前主要通过化学药物促使β细胞分泌更多胰岛素，或改善靶组织对胰岛素的敏感性，而临床使用的药物则主要有胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂以及影响糖吸收的药物等。然而，这些药物普遍存在药效差、毒副反应大、成本高等缺陷，尤其是不能从根本上纠正代谢紊乱和内分泌失调。

大量研究结果表明，胰岛素敏感和抵抗是受人体内多种内分泌激素调节的，其中，糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是最主要的可诱导胰岛素抵抗的激素之一。GC在体内具有调节碳水化合物、脂质代谢以及调节内分泌功能，可与胰岛素相互拮抗，使得胰岛素介导的葡萄糖摄取减少，促进脂肪与蛋白质的分解，增加肝糖异生，并抑制胰腺β细胞分泌胰岛素等功能。此外，GC还可以干扰胰岛素的信号转导，减少葡萄糖转运蛋白4(Glucose transporter type 4，GLUT4)向膜内转位，从而导致胰岛素抵抗。进一步的研究结果指出，2型糖尿病的发生与糖皮质激素(生物活性形式：皮质醇)的浓度有着密切的关系。

11β-羟基类固醇脱氢酶(11-βhydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD)是催化糖皮质激素合成和转化的关键酶类，直接控制影响血糖水平和胰岛素功能的糖皮质激素的水平和活性。11β-HSD包括两种酶：11β-HSD1和11β-HSD2。11β-HSD1主要促进可的松(Cortisone，没生物活性)向皮质醇(Cortisol，有生物活性)方向转化，而11β-HSD2则促进皮质醇向可的松方向转化。研究表明，通过抑制和下调11β-HSD1的活性，可以明显降低2型糖尿病患者的高血糖、增加胰岛素敏感性以及改善胰岛素的分泌。现时，11β-HSD1已成为治疗2型糖尿病的药物研究及开发的重要新靶点。

从20世纪90年代开始，外国的科研人员就开始设计、合成以及筛选小分子11β-HSD1抑制剂，至今已获得超过400种的具有潜在治疗2型糖尿病及其并发症的化合物，并申请了20多个相关专利。而在现阶段进行2-3期临床试验的11β-HSD1特异性抑制剂主要是磺胺类药物和金刚烷胺类，如Incyte公司的NCB13739、DiOBex公司的DIO-902等。在国内，我们实验室也报道了一系列的姜黄素类化合物(LG02-LG13)，并证明了LG13具有显著的抑制11β-HSD1的还原活性、降低血糖和血脂的功能。然而，这类化合物普遍溶解度较差，难以通过注射给药，而口服的生物利用度也很低。为此，需要开发具有更好的抑制11β-HSD1酶活性的姜黄素衍生物类，为日后开发预防和治疗人类2型糖尿病的药物提供实验和临床基础。

发明内容

本发明的目的在于开发出一种具有抑制11β-HSD1的还原活性的姜黄素类衍生物，另一目的是提供这种化合物的制备方法，最后是提供以这种化合物为活性成分的单体(指化合物自身)或者组合物在预防和治疗2型糖尿病的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

1.下述式(1)所示的姜黄素类化合物：

式(1)

2.一种制备根据以上1所述的式(1)所示的姜黄素类化合物的方法，其特征是利用盐酸哌啶酮和芳香醛进行反应，其中以无水乙醇为溶剂，浓盐酸为催化剂，加热回流，分离及纯化后得到目标化合物。

3.根据以上2所述的方法，其所述的芳香醛是指邻氯苯甲醛。