[发明专利]一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及从维药一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸及以它为母体化合物所合成的一系列一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物，该类衍生物经活性检测部分化合物具有抗甲、乙型流感病毒感染的药物用途。

背景技术

菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia rupestris L.)在新疆民间用药历史悠久，具有抗炎、抗过敏、抗菌、抗癌、增强免疫力、解蛇毒、保肝、抗氧化等活性。目前对新疆一枝蒿的研究主要侧重于其化学成分的鉴定，而且有几种以一枝蒿为主要成分的复方药品已经上市。下面是已上市的代表性复方药品：

药品名称：复方一枝蒿颗粒；

生产企业：新疆西域药业有限公司批准文号：国药准字Z20026711；

成份：一枝蒿，大青叶，板蓝根；

用途：解毒利咽，用于感冒，发烧，咽喉肿痛。

一枝蒿酮酸(Rupestonic acid)是从新疆一枝蒿中分离出的一种含多官能团的倍半萜类化合物，率先对此单体化合物进行了初步的抗甲、乙型流感病毒和单纯I、II型疱疹病毒活性研究，结果表明此母体化合物对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。

取代异噁唑杂环是一类具有广泛生物活性的分子结构，药物分子中引入异噁唑杂环，可以改变药物分子与受体结合的性质。

本发明将取代的异噁唑杂环引入到一枝蒿酮酸分子中，合成了一系列一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物，反应条件温和，实验步骤简捷。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物以一枝蒿酮酸和3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑为原料，在缩合剂的作用下合成而得。该方法反应条件温和，实验步骤简捷。本发明所述的一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物作为制备抗甲型或乙型流感病毒的药物的用途。

本发明所述的一种一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物，其结构如通式(I)：

其中R为氢(H)、对氯(p-Cl)、对氟(p-F)、对甲氧基(p-CH₃O)、邻甲氧基(o-CH₃O)或对甲基(p-CH₃)。

所述的一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物的制备方法，按下列步骤进行：

a、将一枝蒿酮酸和N，N-二环己基碳二酰亚胺溶解在干燥的四氢呋喃中，冰浴下搅拌反应10min；

b、将1-羟基苯并三氮唑和4-二甲氨基吡啶溶解在干燥的四氢呋喃中，滴加到步骤a体系中，冰浴搅拌30min；

c、再将3-(取代苯基)-5-氨甲基异噁唑加入步骤b反应体系中，继续冰浴搅拌30min后，自然升至室温继续反应，TLC检测反应完全后，真空脱溶剂，将残渣采用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，即得目标产物。

步骤c中所述洗脱剂体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1。

所述一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物在制备抗甲型或乙型流感病毒的药物中的用途。

本发明所述的一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物，是将取代的异噁唑环引入到一枝蒿酮酸分子中，合成一系列一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物，化学反应式为：

其中R为2a：H(氢)、2b：p-Cl(对氯)、2c：p-F(对氟)、2d：p-CH₃O(对甲氧基)、2e：o-CH₃O(邻甲氧基)或2f：p-CH₃(对甲基)。对所合成的衍生物进行了初步的体外抗甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒活性测试，实验结果表明，化合物2c(N-[(3-对氟苯基-异噁唑-5-基)-甲基]-一枝蒿酮酸酰胺)对甲型H3N2流感病毒表现出一定的抑制活性；化合物2c(N-[(3-对氟苯基-异噁唑-5-基)-甲基]-一枝蒿酮酸酰胺)和2e(N-[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)-甲基]-一枝蒿酮酸酰胺)对乙型流感病毒表现出一定的抑制活性。

具体实施方式

依据实施例对本发明进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例。试剂：

一枝蒿酮酸按常规方法分离，纯度：98％，HPLC检测，其余的试剂均为市售的分析纯。

实施例1：N-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲基]-一枝蒿酮酸酰胺的制备

a、将0.05g(0.20mmol)一枝蒿酮酸和0.05g(0.22mmol)N，N-二环己基碳二酰亚胺溶解于8mL干燥的四氢呋喃中，冰浴下搅拌反应10min；