[发明专利]达沙替尼新的多晶型物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体说来属于N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺也就是达沙替尼的新的多晶型物及其制备方法。

背景技术

N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的通用名为达沙替尼（dasatinib），是由美国百时美施贵宝公司研发的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，可抑制慢性髓细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者骨髓中白细胞的过量增殖。于2006年6月经美国FDA批准，用于治疗由BCR-ABL激酶突变引起的白血病。其化学结构式如下：

由于达沙替尼可以有多种不同的晶态，这些不同的晶态被称为同质多晶，而化合物的稳定性会随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。所以对于同样的达沙替尼化合物，其不同的晶形、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。

因此特定的多晶型在稳定性上是占有优势的，在药品生产过程中，找到稳定性强、利于长期贮存或者说在一定环境下保持其特定物理、化学性质稳定的多晶型具有重要意义。

在专利CN201019026056.3和专利CN200910196987.8中分别公布了达沙替尼的多晶型物Ⅰ和Ⅱ，其中Ⅰ为一水合物；以及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ多晶型物，其中Ⅱ为二氯甲烷溶剂合物，Ⅲ为异丙醚溶剂合物，Ⅳ为N，N-二甲基甲酰胺溶剂合物。

但是以上方法获得的多晶型物存在以下缺陷：一是由于达沙替尼的溶解度较差，在水、醇类等有机溶剂中为微溶或几乎不溶，即使在加热条件下也需要大量的溶剂，且收率较低，所以在工业生产上较难实现；二是以上方法在生产过程中难以有效的提高产品纯度，单个杂质很难达到0.1%以下；三是以上多晶型物基本没有提及质量、稳定性等问题，而对于药物的多晶型而言，不同的多晶型物可以具有不同的稳定性、物理性质、溶解度等，这些性质可以直接影响原料药和制剂的稳定性和生物利用度。

发明内容

本发明提供了一种稳定性好、溶解度优、制备过程易于工业化，质量重现性良好、能很好的控制产品纯度的达沙替尼多晶型物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ四种多晶型物。

本发明中所涉及X射线粉末衍射均采用瑞士产 X'TRA型X射线衍射仪，测定条件均为铜靶，管电压40 kV，管电流40mA，扫描速度10.00°/min，扫描范围3.00～45.00°。

1. 达沙替尼多晶型物Ⅰ

将本发明中提供的达沙替尼多晶型物Ⅰ进行X射线粉末衍射法进行测试，得到的X射线粉末衍射数据的2θ在5.9±0.2、12.0±0.2、14.8±0.2、18.2±0.2、21.3±0.2、22.8±0.2、24.1±0.2和24.6±0.2有一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2θ在14.8±0.2的特征衍射峰。

其X-射线衍射图见图1，光谱特征如下：

表1  达沙替尼多晶型物Ⅰ的X-衍射数据