[发明专利]芳基取代查尔酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物设计合成领域，具体涉及一种芳基取代查尔酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

查尔酮类化合物广泛存在于自然界中，其基本骨架结构为1，3-二苯基丙烯酮。目前研究发现在基本骨架结构上引入各种取代基，能够使查尔酮类化合物表现出新的生理和药物活性。已有关于查尔酮类化合物的活性包括抗炎活性、抗血管增生活性、抗微生物活性、抗菌活性、光学记录材料、抗抑郁药、农药、抗肿瘤等。如中国专利CN200710037570.8公开了一类型的具有抑制肿瘤或抑制细胞过度增殖功效的查尔酮类化合物。

联芳基结构是存在于天然产物中的一种药效基团(如联苯双酯)，已有多种含联芳基结构抗肿瘤化合物见文献报道。

秋水仙碱是一种抑制微管蛋白聚集，引起肿瘤细胞G2/M期周期阻滞的天然产物，具有优异的抗肿瘤活性，对其空间结构进行分析表明，其为一种“V”字形构象。具有类似作用的抗肿瘤天然产物还有CA4等，它们均具有“V”字型构象，已有多种模拟此特殊构象设计合成的抗肿瘤化合物见文献报道。

但是目前的查尔酮类化合物的抗肿瘤活性仍然较低，我们希望通过对查尔酮骨架上引入芳基，改变其中的空间构像，设计出一种“融合形”分子，并使此类分子呈现出一种“V”字形空间构象，从而获得一类合成简单，具有优异抗肿瘤活性的查尔酮类化合物。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种芳基取代查尔酮类化合物，该化合物具有高的抗肿瘤活性，可以应用于抗肿瘤药物的制备。

本发明的另一目的在于提供所述芳基取代查尔酮类化合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供所述芳基取代查尔酮类化合物的应用。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：

芳基取代查尔酮类化合物，具有如式(I)或式(II)所示结构：

其中，R₁、R₂、R₄、R₅为芳香系基团或含取代基的芳香系基团，所述芳香系基团为苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基或吡咯基，所述取代基为羟基、甲氧基、乙氧基、甲基，乙基，三氟甲基，卤素，氨基，甲胺基或二甲胺基中的任意一种或几种；R₃选自氢、氨基或-NHCOCH₃。

作为一种优选方案，所述芳香系基团优选为苯基。

作为一种优选方案，所述卤素优选为氟、氯或溴；作为一种更优选方案，所述卤素更优选为氟。

作为一种优选方案，式(I)中，所述R₄优选为溴、氯、甲氧基和/或羟基取代的苯环，所述R₅优选为氟取代的苯环。

作为一种优选方案，式(II)中，R₁优选为呋喃环、噻吩环或由氟、溴、甲氧基和/或羟基取代的苯环，R₂优选为氟或甲氧基取代的苯环或吡啶环。

所述芳基取代查尔酮类化合物的制备方法，主要包括查尔酮结构的形成及取代芳环引入两部分，以式(I)或式(II)化合物中R₃＝H时为例，具体包括如下步骤：

以邻溴苯乙酮或间溴苯乙酮为原料，在氢氧化钾乙醇溶液中与由R₁或R₄取代的甲醛反应，得到中间产物A，所述中间产物A在钯催化剂、碱溶液、溶剂存在下与R₂或R₅取代的硼酸微波加热反应，得到式(I)或式(II)产物；

其中，X＝R₁或R₄，Y＝R₂或R₅

或以邻溴苯乙酮或间溴苯乙酮为原料，在钯催化剂、碱溶液、溶剂存在下与R₂或R₅取代的硼酸微波加热反应，得到中间产物B，所述中间产物B在氢氧化钾乙醇溶液中与由R₁或R₄取代的甲醛反应，得到式(I)或式(II)产物。

其中，X＝R₁或R₄，Y＝R₂或R₅

本发明也可以选用邻乙酮基苯硼酸或间乙酮基苯硼酸为原料进行制备，也是包括查尔酮结构的形成及取代芳环引入两部分，具体包括如下步骤：