[发明专利]一种制备3-亚甲基诺蒎酮的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机物的合成方法，具体涉及一种制备3-亚甲基诺蒎酮的新方法，该方法以β-蒎烯为原料，经高锰酸钾氧化得到诺蒎酮，再在NaOH或KOH催化下与甲醛水溶液进行羟醛缩合、脱水得到3-亚甲基诺蒎酮。

背景技术

3-亚甲基诺蒎酮，化学名为6,6-二甲基-3-甲烯基双环[3.1.1]庚-2-酮，英文名为6,6-dimethyl-3-methylenebicyclo[3.1.1]heptan-2-one，分子式C₁₀H₁₄O，分子质量为150，是双环单萜类化合物，无色透明液体，微溶于热水，不溶于冷水、溶于乙醇、乙醚、苯等有机溶剂，可作为重要的有机合成中间体或生物活性物质，在不对称合成领域应用十分广发。

日本科学家高柳久男发现3-亚甲基诺蒎酮是一种蟑螂的高效引诱剂，可应用于捕杀卫生害虫蟑螂。意大利科学家Giorgio Chelucci等利用3-亚甲基诺蒎酮合成2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉结构的手性单体，应用于合成复杂结构的杂环化合物。Giorgio Chelucci等还利用3-亚甲基诺蒎酮合成1,10-菲咯啉衍生物，用作烯丙基氧化制备烯丙酯的不对称催化剂。3-亚甲基诺蒎酮可作为原料合成手性催化剂催化苯乙烯进行选择性环丙烷化反应，也可合成手性配体2-(2-苯硫苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉，作为Pd-C催化烯丙基烷基化反应的催化剂。Jiri Kulhanek等则利用3-亚甲基诺蒎酮合成2,3-蒎二酮，进一步合成萜烯基咪唑，并作为手性配体应用于nitroaldol 反应，合成手性硝基醇类化合物。Michel等利用3-亚甲基诺蒎酮合成噻吩基吡啶型衍生物，用作制备环形手性金属络合物。

目前关于3-亚甲基诺蒎酮的合成主要是以诺蒎酮为原料经亚甲基化制得的。现有的合成方法主要是由Michel Gianini等于1996年报道的以β-蒎烯为原料，经OsO₄和NaIO₄氧化制得诺蒎酮；然后以NaNH₂作催化剂、苯为溶剂回流15h后，在室温下与甲酸异戊酯反应4h，再经盐酸处理得到3-羟亚甲基诺蒎酮；再在Na₂CO₃作用下与甲醛反应制得3-亚甲基诺蒎酮。其反应过程如下所示：

该方法存在如下不足之处：在制备诺蒎酮过程中，使用的氧化剂OsO₄不仅毒性大、价格高，而且还要进行两步氧化，反应后处理复杂，得率低。诺蒎酮亚甲基化过程复杂，在羟亚甲基化过程中使用NaNH₂试剂需要在无水条件下进行，同时反应须在氩气等惰性气体保护下进行，而且还要进一步与甲酸异戊酯和盐酸反应，再经萃取、洗涤、蒸馏、结晶等步骤才能得到3-羟亚甲基诺蒎酮；3-羟亚甲基诺蒎酮需在Na₂CO₃作用下，与甲醛反应才能得到目的产物3-亚甲基诺蒎酮。整个制备过程步骤多、操作条件苛刻，难于大规模制备。

2008年Jiri等也以β-蒎烯为原料合成3-亚甲基诺蒎酮，但所采用的试剂略有不同，具体路线如下所示：

首先，β-蒎烯经臭氧氧化和甲硫醚还原得到诺蒎酮，再用甲酸乙酯进行甲酰化反应得到3-甲酰基诺蒎酮，最后经甲醛处理得到3-亚甲基诺蒎酮。臭氧由于毒性较大，使用过程中容易爆炸，同时臭氧制备过程中消耗大量的电能，导致此法难以大规模应用。

高柳久男等所报道的3-亚甲基诺蒎酮的合成工艺与Jiri所描述的方法相类似，只是所用溶剂不同，在臭氧化阶段采用甲醇为溶剂，在羟亚甲基化反应中采用乙醚作溶剂。具体路线如下所示：

综观现有的文献报道，目前合成3-亚甲基诺蒎酮的工艺均存在不同的缺点，OsO₄和O₃存在毒性大、成本高，NaNH₂、NaOMe、NaOC₂H₅等羟亚甲基化催化剂需在无水环境下使用，实验环境要求苛刻，整个合成路线长。为此，探索新的合成路线和合成方法是合成3-亚甲基诺蒎酮的研究方向之一。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种制备3-亚甲基诺蒎酮的新方法，以使其具有制备简单、成本低廉、产品质量好和得率高等优点。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：