[发明专利]一种厄贝沙坦的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种抗高血压药物厄贝沙坦的合成改进方法。

背景技术

厄贝沙坦(Irbesartan)，化学名称为2-丁基-3-[[2-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮，为白色晶体粉末。厄贝沙坦属于非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，用于治疗如高血压、心衰的心血管疾病及防止中枢神经系统的紊乱、青光眼、糖尿病性视网膜病和糖尿病肾病。厄贝沙坦由赛诺非与百时美施宝公司共同开发研制，1997年首次在英国上市，商品名为安博维(Anprovel)。厄贝沙坦的结构式如下：

美国专利USP5270317[1993. 12. 14]、USP5629331[1997. 5. 13]报道了厄贝沙坦及相关化合物的各种制备方法。

美国专利USP5270317[1993. 12. 14]报道的方法最后是使用三丁基叠氮化锡进行四唑反应，经三苯基甲基氯反应，再经盐酸脱保护、柱色谱分离纯化得到厄贝沙坦，产物产率低，使用三丁基叠氮化锡、三苯基甲基氯等成本高，且产品中有害的锡残留较高，三丁基叠氮化锡不宜大量用于工业生产。

美国专利USP5629331[1997. 5. 13]记载的厄贝沙坦的方法，其中使用三乙胺盐酸盐与叠氮化钠代替三丁基叠氮化锡进行四唑反应，所使用溶剂为1-甲基吡咯烷-2-酮，其价格昂贵且不易回收，因此使得该方法不适于工业生产。从反应混合物中分离厄贝沙坦的过程冗长，需要一些关键的层分离和层过滤，不能得到令人满意的收率和纯度。

中国专利CN101657442[2010. 2. 24]公开的改进的制备厄贝沙坦的方法，其中使用三乙胺盐酸盐与叠氮化钠进行四唑反应，所使用溶剂为非极性非质子性溶剂甲苯或二甲苯，使用碱液分离2-丁基-3-[[2-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的碱金属盐有可能导致其分解，影响收率。

基于现有技术的缺点，仍需继续改进生产工艺，进一步降低成本，提高产品的收率和纯度，更利于工业规模生产。

发明内容

本发明人通过多次实验发现，2-丁基-3-[[2-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮(厄贝沙坦)可通过相转移催化剂的存在下，2-丁基-3-[[2-氰基联苯基-4-基]甲基]-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮与碱金属叠氮化物和无机铵盐在非极性非质子性溶剂中反应，以高收率和高纯度制备。

本发明人还发现，在厄贝沙坦的后处理过程中，加入碱液试图提取2-丁基-3-[[2-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的碱金属盐入水层的过程中，碱能够促使2-丁基-3-[[2-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮产生分解，而产生杂质。碱液的浓度越大，处理时间越长，产生的杂质越多，致使厄贝沙坦的收率降低，提纯过程变得复杂。

本发明的目的是提供一种厄贝沙坦的合成改进方法，其包括：在相转移催化剂存在下，2-丁基-3-[[2-氰基联苯基-4-基]甲基]-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮与碱金属叠氮化物和无机铵盐在非极性非质子性溶剂中反应，反应后直接酸中和、提纯得到厄贝沙坦。该方法操作简单，成本较低，更利于工业生产。反应式如下：

反应式

本发明是通过以下技术方案加以实现的：其中所述的相转移催化剂是四丁基氯化铵或四丁基溴化铵，碱金属叠氮化物是叠氮化钠，所述的无机铵盐是氯化铵，非极性非质子性溶剂是甲苯或二甲苯。

2-丁基-3-[[2-氰基联苯基-4-基]甲基]-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮与叠氮化钠、四丁基溴化铵、氯化铵、甲苯或二甲苯在温度80℃至所用溶剂的回流温度下进行。

通常2-丁基-3-[[2-氰基联苯基-4-基]甲基]-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮与叠氮化钠、四丁基溴化铵、氯化铵的投料比例为：2-丁基-3-[[2-氰基联苯基-4-基]甲基]-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮：叠氮化钠：四丁基溴化铵：氯化铵=1：2-3：0.04-0.08：2-4(mol/mol/ mol/ mol)，溶剂甲苯或二甲苯的使用量为3-8倍体积倍量。