[发明专利]“一锅法”合成厄贝沙坦中间体

说明书

技术领域

 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种抗高血压药物厄贝沙坦中间体2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法。

背景技术

 2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮，俗称螺杂环，主要用于血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦的合成，是厄贝沙坦合成工艺的关键中间体。

 Bernhart. C. A., Perreaut P. M., Ferrari B. P.等在《J. Med. Chem.》[1993, 36(22): 3371-3380]、Takenaka H., Hayase Y. 在《Heterocycles》[1989, 29(6): 1185-1189]以及美国专利USP5270317[1993.12.14]、USP5559233[1996.7.24]报道的该螺杂环的合成路线主要是以环戊酮为起始原料经如下步骤得到(反应式1)：

反应式1

 起始原料环戊酮在氨存在下与氰化钠加成，二氯甲烷或氯仿等提取，浓缩后于丙酮中与草酸成盐，得以提纯至稳定形态的化合物(I)；化合物(I)的氰基水解后产生氨基酰胺(II)，水解大多采用浓硫酸中加热的反应条件，水解完成后，需要用氨水中和过量的硫酸，从而产生大量的废水，不经济不环保，而且化合物氨基酰胺(II)为水溶性化合物，需要二氯甲烷或氯仿等多次萃取而并未萃取完全，致使反应收率较低；化合物基酰氨胺(II)的氨基在三乙胺存在下经戊酰化后得二酰胺(III)，化合物二酰胺(III)不经分离在碱性条件下环合得螺杂环(IV)。

 中国专利CN1429817[2003.7.16]报道了对上述工艺过程改进的生产工艺，环戊酮经加成反应得1-氨基环戊氰，该氰化物改进为在碱性条件下水解得化合物基酰氨胺(II)，化合物基酰氨胺(II)不经分离经戊酰化后得化合物二酰胺(III)，但需要冷却到-12℃以下的低温，不利于工业生产，而且化合物二酰胺(III)需要分离精制后，在碱性条件下环合得螺杂环(IV)。

发明内容

 本发明的目的是提供一种厄贝沙坦中间体2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法，实现“一锅法”合成，该方法克服了以前技术上的不足，简单易行，成本低，收率高，适于工业生产。

 本发明是通过以下技术方案加以实现的：

本发明采用如下合成路线(反应式2)：

反应式2

 环戊酮经加成反应得1-氨基环戊氰，该氰化物先经酰化，再在碱性条件下水解、环合得产物。本发明特征在于将现有技术中报道的先水解，再经酰化、环合改进为先酰化，再经水解、环合。各步不经分离过程而实现了“一锅法”生产。

 环戊酮在氨存在下与氰化钠起加成反应，使用芳香烃或卤代烃溶剂作为萃取剂萃取，芳香烃溶剂包括苯、甲苯、二甲苯等，卤代烃溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等。得到的1-氨基环戊氰(1)的溶液不需精制直接用于下步反应。

 化合物1-氨基环戊氰(1)的溶液在缚酸剂存在下加入戊酰氯，所述的缚酸剂包括有机碱中的三乙胺、二异丙基乙胺等、无机碱中的碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。由于化合物1-戊酰胺基环戊氰(2)为脂溶性化合物，且与杂质的物性有较大差异，所以反应后可通过水洗、酸洗消除反应过程中可能形成的杂质，蒸除溶剂后得到1-戊酰胺基环戊氰(2)油状产物，收率大于88%，纯度大于92%。

 蒸除溶剂后得到1-戊酰胺基环戊氰(2)油状产物进行水解、环合反应，反应溶剂为醇/水混合溶剂，所述的醇可以为C1-C4低级醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等，醇/水的比例为醇：水=7-9：3-1。用碱作为催化剂，所用的碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠等，碱的浓度为2-4mol/L。控制反应温度分别完成水解和环合反应，最后得到收率高纯度好的化合物螺杂环(3)。

 本发明所选择的工艺路线简单，操作方便，各步不经分离过程而实现“一锅法”生产；收率高，成本低，适于工业规模生产。

具体实施方式

 下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但对本发明不作任何限制。