[发明专利]一种2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新型CETP抑制剂医药中间体技术领域，具体涉及2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物的制备方法领域。 

背景技术

根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生报告》，心脑血管疾病已成为人类健康的第一大敌人。全世界每年有1600万人死于心脑血管疾病，占总死亡人数的50％以上。由于人口平均年龄的增加以及肥胖症和糖尿病的流行，死亡人数将会逐年增加。目前，治疗心血管疾病的他汀类降胆固醇类药物(statin)，虽然能通过降低LDL-胆固醇降低冠心病的发病率，但是对增加HDL-胆固醇几乎不起作用。而CEPT抑制剂不但能够增加HDL-胆固醇，并且可以有效降低冠心病(CHD)和动脉粥样硬化等情况的发生。 

2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物是CEPT抑制剂药物的重要中间体，在德国默克公司的专利CN101212966A中报道的一类新型CEPT抑制剂药物的制备方法中有着显著应用。目前，关于合成2-卤代-5-三氟甲基苄醇的专利报道很少，有专利WO2007081570A2中由2-卤代-4-三氟甲基苯胺与氰化物反应得到2-氨基-5-三氟甲基苄腈，再由卤代反应得到2-卤代-5-三氟甲基苄腈，然后水解得到2-卤代-5-三氟甲基苯甲酸，最后还原得到2-卤代-5-三氟甲基苄醇。该方法反应步骤较长，反应难度大收率低，原子经济性差，且氰化物的使用给生产带来了安全隐患。 

发明内容

本发明的目的是提供一种高收率，低污染、工艺路线简单的2-卤代-5-三氟甲基苄醇化合物的制备方法。为此，本发明采用以下技术方案，它通过以下反应步骤实现： 

(1)、式(II)的4-卤代三氟甲苯与多聚甲醛、氯化剂进行氯甲基化反应，得到式(III)的2-卤代-5-三氟甲基苄氯； 

(2)、式(III)的2-卤代-5-三氟甲基苄氯与有机酸在缚酸剂和溶剂存在下 进行酯化反应，得到式(Ⅳ)的2-卤代-5-三氟甲基有机酸苄酯； 

(3)、式(Ⅳ)的2-卤代-5-三氟甲基有机酸苄酯与酸性或碱性的水溶液进行水解反应，得到式(I)的2-卤代-5-三氟甲基苄醇； 

其中式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的结构式如下所示： 

式(I)的结构式： 

式(II)的结构式： 

式(III)的结构式： 

式(IV)的结构式： 

其中X为F、Cl、Br或I，R₁为氢原子或碳原子为1-3的烷基；步骤(1)中所述的氯化剂选自氯化氢、氯磺酸、氯甲醚、双氯甲醚、氯甲基烷基醚、氯甲基三甲基硅烷、氯甲氧基乙酰氯；步骤(2)中所述的有机酸为选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸；步骤(2)中所述的敷酸剂选自有机酸碱金属盐、碱金属碳酸盐、三乙胺、吡啶、三丁胺。 

作为本发明一个优选实施方案，步骤(1)中氯甲基化反应所用的氯化剂优选为氯化氢。 

作为本发明一个优选实施方案，步骤(1)中所述的4-卤代三氟甲苯与多聚甲醛、氯化剂的摩尔比为1∶(0.5～5.0)∶(0.5～6.0)，多聚甲醛以单体甲醛的摩尔 数计，反应温度为0～100℃。 

作为本发明一个优选实施方案，步骤(1)中所述的4-卤代三氟甲苯与多聚甲醛、氯化剂的摩尔比优选为1∶(1.0～2.5)∶(1.0～3.0)，多聚甲醛以单体甲醛的摩尔数计，反应温度优选为20～60℃。 

作为本发明一个优选实施方案，步骤(2)中酯化反应所用的有机酸优选为乙酸。 

作为本发明一个优选实施方案，步骤(2)中酯化反应所述的敷酸剂优选为碱金属有机酸盐。 

作为本发明一个优选实施方案，步骤(2)中酯化反应在溶剂存在下进行，所述的溶剂为有机酸、乙腈、四氢呋喃的一种或者两种以上的混合物。 

作为本发明一个优选实施方案，步骤(2)中酯化反应所用的溶剂优选为有机酸。 

作为本发明一个优选实施方案，步骤(2)中所述的2-卤代-5-三氟甲基苄氯与有机酸、溶剂、缚酸剂的摩尔比为1∶(1.0～3.0)∶(1.0～10.0)∶(0.5～5.0)，反应温度为50～200℃。 

作为本发明一个优选实施方案，步骤(2)中所述的2-卤代-5-三氟甲基苄氯与有机酸、溶剂、缚酸剂的摩尔比优选1∶(1.5～2.0)∶(3.0～5.0)∶(1.0～2.0)，反应温度优选为80～160℃。