[发明专利]一种合成雷美替胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种失眠症治疗的雷美替胺合成方法。

背景技术

失眠是影响人们健康生活的常见疾病。欧美等发达国家中近半数人口受到失眠的困扰，我国经历过失眠的人口比例也与之相仿。因失眠而导致的睡眠不足常引起工作效率低下、各类安全事故频发，造成社会资源的极大浪费。当前，巴比妥类药物已淡出失眠治疗领域，临床上用于治疗失眠的药物主要是作用于y-一氨基丁酸受体的苯二氮革类和非苯二氮革类药物，但这些镇静催眠药物也同样具有药物依赖性问题。如何有效治疗失眠并避免药物依赖性，一直是医药工作者努力的方向。

2005年美国食品及药物管理局(FDA)批准了由武田制药公司开发的失眠症治疗新药——雷美替胺(ramelteon，商品名Rozerem)，化学名为(S)-N-[2-(1，6，7，8四氢化-2H一茚并-[5，4-b]呋喃基-8-)乙基]丙酰胺。该药于2005年9月26日上市。研究发现：雷美替胺是作为昼夜节奏的起博器的视丘下部的区域交叉核上面的退黑激素MT1和MT2受体的一种选择性的拮抗剂。这种药物的生物半衰期短，为1～2.6h，且第二天残余效应最小，不像苯并二氮卓受体拮抗剂镇静催眠药，它对于GABA型A受体的作用可以忽略。在对人患有短暂失眠受试者研究中，这些可能是由于急性疾病、压力、时差造成，此药可减少持续睡眠的潜伏时间。

与当前临床主流催眠药相比，雷美替胺作用靶点独特，临床三期的研究结果显示，雷美替胺能有效缩短患者入睡的时间，增加总的睡眠时间，并且对第二天工作、学习的负面影响较小，停药后的复发率也很低，动物试验和临床研究中均未见药物成瘾。因此FDA也未将其归入管制药物之列。如果其长期用药的安全性和有效性得到进一步证实，将是失眠治疗药物中革命性的进步。

不管怎么说，在失眠的药物治疗方面，雷美替胺该药物这一新发现无疑给人们带来了新的曙光。

据最近一期全球睡眠中国区调查结果显示，我国存在失眠的人群高达42.5％，且此状况有上升的趋势，睡眠研究专家称失眠为“悄然扩展的流行病”。因此，用于治疗失眠症的药物具有广阔的市场应用前景。

国外临床用于治疗失眠症的药物主要包括以下5类：非苯二氮革受体激动剂、苯二氮革受体激动剂、褪黑素(MT)受体激动剂、具有镇静作用的抗抑郁药及天然药物如欧缬草制剂等。国内临床用于治疗失眠症的药物主要包括：巴比妥类药物、苯二氮革受体激动剂、非苯二氮革受体激动剂及具有镇静催眠作用的天然药物。

根据Business Insight的数据，2007年全球镇静催眠药市场高达50亿美元，与2006年的55亿美元相比，同比下降了8.5％。在这50亿美元的市场中，非巴比妥类药物占据了90.6％的市场份额，同比下降10.2％；天然药物占6.6％，同比增长12.8％；而巴比妥类药物仅占1.0％。2007年全球镇静催眠药市场排名位居前两位的均为非苯二氮草类药物，分别是赛诺菲·安万特公司的唑吡坦和Sepracor公司的右佐匹克隆，其占整个市场份额的58.8％。BI公司的苯二氮革类药物溴替唑仑(brotizolam，Lendormin)、武田公司的MT受体激动剂雷美替胺及King Pharma公司的非苯二氮革类药物扎来普隆(zaleplon，Sonata)分别位居第3至5位。

从上述数据变化可以看出：由于巴比妥类药物易产生依赖性和戒断症状等手严重不良反应，所以随着新型镇静催眠药的不断上市及广泛使用，该类药物的使用频率越来越低，巴比妥类镇静催眠药已逐渐退出临床用药舞台，而非苯二氮革受体激动剂渐成市场主流。

根据中国药学会提供的全国16大城市样本医院购药数据，从2002-2007年，我国样本医院镇静催眠药的购药金额持续增长，2007年达5500万，同比增长28.17％。

与全球市场不同，国内市场仍以苯二氮革类药物为主导。全国16大城市样本医院的数据表明，从2005-2007年的2年中苯二氮革类药物咪达唑仑一直高居镇静催眠药购药金额的首位，2007年达2692万元，占样本医院镇静催眠药购药金额的48.8％，位居第2和第3位的分别是非苯二氮革类药物唑吡坦(35.67％)和佐匹克隆(8.33％)。在参与统计的14种药品中，苯二氮革类药物有5种，共占样本医院镇静催眠药购药金额的52.33％；非苯二氮革类药物虽然只有3种，但占比也达44.29％。以上数据表明，虽然目前国内市场主流仍是苯二氮革类药物，但其优势在逐渐丧失，或许很快就会被非苯二氮革类药物超越。