[发明专利]一种含有胸腺法新的药用组合物及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种胸腺法新药用组合物，该组合物可以制备成注射液或经冻干后制成注射用胸腺法新，有着良好的药物稳定性。

背景技术：

胸腺法新(Thymalfasin)，也称之为胸腺肽α1、胸腺素α1，其多肽序列为：N-Acceyl-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu.-Ala-Glu-Asn-OH，分子式为：C₁₂₉H₂₁₅N₃₃O₃₅，分子量为：3108.28。

注射用胸腺法新是由SciClone Pharmaceuticals International公司开发的用于治疗乙肝和提高免疫力的药物，商品名为ZADAXIN，国产有和日等注射用胸腺法新上市。注射用胸腺法新在2～8℃保存的条件下，进口标准JX19990203和2010年版中国药典规定其有关物质的总量不得超过4％，单个杂质不得超过2％。注射用胸腺法新在生产环节上，需要使用2～8℃的水来配置灌装液才能保证其配液环节不产生大量的有关物质；在流通环节需要冷链运输，才能保证其有关物质不超出标准的规定。

中国专利200610020134.5提供一种胸腺肽α1注射液，它包含约0.02％～约1.0％(W/V)胸腺肽α1、约0.02％～约5.0％(W/V)缓冲剂、约0.5％～约5.0％(W/V)等等渗调节剂、约0.5％～约5.0％(W/V)稳定剂，所述注射液的pH为5.0～7.5。所述的缓冲剂选自磷酸氢二纳、氢氧化纳、碳酸纳和氨水，优选缓冲剂为磷酸氢二纳，所述的缓冲剂可单独使用或联合使用。所述的等渗调节剂选自选自碳水化合物、多元醇；其中碳水化合物选自半乳糖、阿拉伯糖、乳糖；多元醇自甘露醇、山梨醇、肌醇、甘泊、木糖醇和聚乙二醇；优选等渗调节剂为甘露醇，所述的等渗调节剂可单独使用或联合使用。所述的稳定剂选自甘氨酸、谷氨酸、醋酸铵，优选稳定剂为甘氨酸，所述的稳定剂可单独使用和或联合使用。所述的抗微生物防腐剂选自间甲酚等，优选抗微生物防腐剂为间甲酚，所述的抗微生物防腐剂可单独使用或联合使用。该专利的稳定性数据显示，在为期一年的稳定性考察后，其有关物质增加0.5％。并且实例四中引入了新的辅料即抑菌剂间甲酚，对于生产冻干制剂没有必要。

中国专利200920173438公开了一种胸腺法新的液体药用组合物，即稳定的可供皮下注射的pH5.5～7.5为胸腺肽α1注射液可以通过下面的处方制得：

上述处方中的甘露醇作为等渗调节剂使用，市售进口的注射用胸腺法新(日达仙)与上述处方基本相同。

刘锐等人发表的文献《温度、pH值及稳定剂对胸腺素α1稳定性的影响》(中国药学杂志，2006.第四卷第四期：159～160)公开了温度和pH值是影响胸腺素α1水溶液稳定性的两个重要因素。药物在制备成制剂时注意低温贮藏；在中性和弱酸性的环境中稳定性良好；处在强酸或强碱的条件下，其稳定性差，作为胸腺素α1的稳定剂，质量分数为5％的甘露醇对此肽的保护作用明显优于人血白蛋白、Tween80和PEG4000。该文献未指出甘露醇与其他多元醇联合作为稳定剂的方案和试验数据。同时，文献数据显示，在采用文献所述的方案30天的稳定性考察，胸腺法新(胸腺肽α1)的含量下降较大(有关物质增加)，而胸腺法新制剂的有效期一般为2年，可以预见在有效期内该文献的方案不可能符合2010年版胸腺法新规定的有关物质和含量项下的指标。

我们惊喜的发现，采用一定比例的甘露醇和山梨醇组合与pH值为4.0的0.01M醋酸-醋酸钠缓冲溶液形成的的药用组合物可以获得更为稳定的胸腺法新的药物制剂处方，并且制成胸腺法新冻干粉针制剂的性状和有关物质的指标均优于专利200610020134.5描述的配方，同时优于进口上市的日达仙。该处方也不同于文献《温度、pH值及稳定剂对胸腺素α1稳定性的影响》中采用单一的甘露醇作为稳定剂和等渗调节剂的在pH4.0条件下制备的制剂。

因此本发明的目的在于开发一种新的胸腺法新的药用组合物，使其能够在相同生产和运输条件下产生更少的杂质，稳定性更强，同时减少药物的不良反应。

发明内容：

本发明的目的是提供一种更为稳定的注射用胸腺法新和胸腺法新的药用组合物。