[发明专利]一种处理羟乙基淀粉中内毒素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种内毒素的处理方法，具体涉及一种处理羟乙基淀粉中内毒素的方法，属医药技术领域，

背景技术

自1887年盐溶液被用于救治出血性休克以来，各种晶体溶液已广泛用于临床。但要真正有效地扩充血管内容量，晶体液并不是最好的选择，因为过量输入晶体液会降低血浆胶体渗透压而导致组织水肿。白蛋白所提供的胶体渗透压对维持血管内容量和防止水肿的临床疗效较好，一直被认为是容量治疗的金标准，然而白蛋白的来源却有限。1915年Hogan第一次将人造胶体明胶溶液用于临床，但由于其较弱的扩容作用和不良反应促使人们不断探索更理想的胶体溶液。1945年，右旋糖酐用于临床，其扩容作用较强，但对凝血因子和肾功能有影响。1962年，Thompson首次将羟乙基淀粉引入临床。由于羟乙基淀粉是由淀粉水解并经羟乙基化制得，其结构和糖原相似，胶体特征与人血蛋白相似。经过30余年的工艺改进，羟乙基淀粉(130/0.4、200/0.5)具有在血管停留时间适中、扩容效果明显、不良反应较少、过敏发生率低，无血液制品的病毒感染的威胁，治疗费用又较低等优点，日益受到临床的欢迎。

内毒素又称细菌内毒素，是革兰氏阴性细菌细胞壁中的一种成分，叫做脂多糖。脂多糖对宿主是有毒性的。内毒素只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌细胞后才释放出来，所以叫做内毒素。一般体积较细菌小。各种细菌的内毒素的毒性作用较弱，大致相同，可引起发热、微循环障碍、内毒素休克及播散性血管内凝血等。内毒素耐热而稳定，细菌内毒素的相对分子质量为几千至几十万，在水溶液中其相对分子质量可为几十万到几百万不等。

在羟乙基淀粉原料的生产过程中，通常采用煮沸、添加活性炭吸附的方法来去除细菌内毒素。但是，如果在生产过程中出现突发热原污染，药液内毒素含量过高，通过增加活性炭用量及延长煮沸时间，很难保证内毒素的含量在安全范围。

有报道采用膜分离技术去除内毒素。但是，内毒素的相对分子质量为几千道尔顿至几万道尔顿，与产品相对分子质量相近，在去除效果上很难达到理想效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的处理羟乙基淀粉中内毒素的方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现的。

该方法使用碱来杀菌，从而提高羟乙基淀粉的质量。具体方案是指在羟乙基淀粉的制备过程中，在超滤后，使用碱处理。所述羟乙基淀粉的制备方法可按常规的工艺步骤制备，具体包括以玉米淀粉为原料，经酸水解、羟乙基化、粗虑、脱色、超滤等步骤制备羟乙基淀粉。

上述碱处理中所用的碱可以是强碱，如Ba(OH)₂、NaOH、KOH、Ca(OH)₂等，优选氢氧化钠。使用氢氧化钠处理时，药液中氢氧化钠的终浓度宜控制在1.0g/L-2.5g/L，优选1.25g/L-2.0g/L。

上述碱处理的时间宜控制在30分钟至20小时，优选1-4小时，2小时最佳。

上述碱处理碱处理温度宜控制在15℃-40℃，优选30℃-35℃。

碱处理后，可使用盐酸中和至PH4.0-6.0，优选PH4.6-5.4，PH4.8时最佳。

碱处理后，可进行喷雾干燥得羟乙基淀粉原料或直接用于灌装输液。

更具体的处理羟乙基淀粉中内毒素的方法如下：

(1)酸水解：加纯化水600体积份，加入浓盐酸2-4体积份，搅拌均匀，加入医用级玉米淀粉250重量份，边搅拌边加热至温度80-95℃，水解时间按照分子量要求控制在50分钟-100分钟；

(2)羟乙基化：酸水解物料搅拌冷却的同时，加入31％氢氧化钠溶液11重量份-14重量份，然后使温度降温至30℃以下，再加入31％氢氧化钠溶液40重量份-60重量份；密闭反应罐，抽真空，使真空度到达-0.06MPa以上；通入环氧乙烷22重量份-35重量份，温度控制在40-50℃，保温反应3-6小时；

(3)粗滤：使用盐酸调节羟乙基化液体pH至4.0-7.0，加入活性炭2重量份-5重量份，煮沸15分钟至30分钟；药液用孔径10μm滤器过滤；

(4)超滤：粗虑后的滤液置中空纤维膜过滤器超滤，超滤保持药液体积在800-1200体积份，超滤浓缩至400-700体积份；

(5)碱处理：加入氢氧化钠，使药液中氢氧化钠的终浓度控制在1.0g/L-2.5g/L，温度控制在15℃-40℃，处理30分钟至20小时；再加入盐酸调节药液pH至4.0-6.0；