[发明专利]基于9-咪蒽腙的类顺铂型配合物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及金属配位化合物领域，具体涉及以9-咪蒽腙为配体的配合物及其合成方法和应用。

背景技术

蒽环类抗肿瘤抗生素药物，是一类临床应用于一线或二线标准化疗方案中的常用药物，其临床应用已有30多年的历史，以其疗效确切、价格低廉等优点在抗癌药物市场中占有重要地位。近年来，我国在蒽环类药物原料药生产和出口为主导的国内生产企业在蒽环类药物市场上则占据了很大份额，产品生产工艺和产量均有可靠的保证。

蒽环类药物的抗肿瘤活性基于其蒽环母核：蒽环平面能够有效嵌入DNA分子的相邻碱基对之间，并能够与DNA双螺旋形成可逆结合，进而影响DNA转录过程，最终导致DNA断裂而引起肿瘤细胞死亡；或者对拓扑异构酶II特异结合，因此蒽环类药物也属于嵌入型拓扑异构酶II(topoisomerase II)抑制剂。然而，并非所有的蒽环类化合物都能够成功应用于临床，因为蒽环本身对DNA的作用是没有选择性的，这意味着其对正常细胞同样具有毒性(如阿霉素的心脏毒性、比生群的白细胞毒性等)。因此，蒽环类抗癌药物有其自身的应用局限性，其作用机制单一、易产生耐药性、对肿瘤细胞的选择性低等不足，不符合目前设计合成多功能、多靶点、靶向性抗肿瘤药物的研发策略。

另一方面，自从Rosenberg等于上世纪六十年代意外发现顺铂(顺式二氯二氨合铂(II)，cisplatin、CDDP)的抗肿瘤活性以来，顺铂长期以来一直是国内、外用于化学治疗各种恶性肿瘤的一线临床药物的代表，并被广泛用于化疗联合方案中。需要指出的是，顺铂也是首个成功用于临床化疗的金属配合物型抗癌药物。顺铂的成功极大地推动了金属配合物化学在药理活性方向尤其是抗肿瘤活性方向的研究进展。目前，顺铂的抗肿瘤作用机制已经明确，它主要通过中心铂(II)离子以共价结合方式与肿瘤细胞DNA的鸟嘌呤碱基N原子配位，形成DNA双螺旋链的链间交联或链内交联，从而阻碍细胞DNA的正常复制与表达，导致细胞死亡从而实现其抗癌作用。顺铂以Pt(II)为活性中心，两个氨分子通过配位作用与Pt(II)结合，达到稳定Pt(II)使其不与其它胞内大分子上的N、S等配位原子配位的目的，具有运载Pt(II)至DNA靶点的作用；而两个氯离子则通过水解作用发挥离去基团的作用，对顺铂的毒性和水溶性起关键作用。但临床实践表明，顺铂也存在着诸多缺点，如作用靶点和作用机制单一，使肿瘤细胞容易产生耐药性，以及较强的神经毒性与肾毒性等。

发明内容

本发明针对现有技术中蒽环类药物和抗癌药物两者存在的不足(如作用靶点单一、易产生耐药性等)，基于配位化学原理，提供了以蒽环类抗癌药物衍生物-咪蒽腙为有机配体而合成的类顺铂型铂(II)配合物，以及此配合物的合成方法及其抗肿瘤活性。

本发明的技术目的通过下述技术方案予以实现：

9-咪蒽腙，即9-蒽羧醛(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)腙，分子式-C₁₈H₁₆N₄，英文名：9-Anthracenecarboxaldehyde-4，5-dihydro-1H-imidazol-2-yl-hydrazone，简写为9-IHA，分子量为288g/mol，化学结构式如下式(I)所示：

式(I)9-咪蒽腙(9-IHA)的化学结构式

在该化合物结构中，咪唑啉上的两个N原子具有较强的螯合配位能力，可在配位反应中形成N、N双齿螯合配位方式。

基于9-咪蒽腙的类顺铂型配合物，具有下述分子式：

式(II).基于9-咪蒽腙的类顺铂型配合物的化学结构式

其中以9-IHA的N、N两个原子与中心金属离子Pt(II)螯合配位，形成五元环螯合体。Pt(II)一般采取平面四边形的配位方式，配位数为4，因此配体9-IHA可与Pt(II)形成物质的量之比为1∶1类型的配合物。所得的配合物化学式为cis-[Pt^IICl₂(9-IHA)]。

利用式(I)9-咪蒽腙(9-IHA)以N、N双齿螯合方式合成的如式(II)所述配合物的方法可采用直接配位合成法或者中间体配位合成法。