[发明专利]枸橼酸坦度螺酮的新晶型及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及枸橼酸坦度螺酮的新晶型，以及晶型的制备方法和用途。

背景技术

坦度螺酮为第3代抗焦虑药物和5-HT_1A受体部分激动剂，高度选择性地结合和激动突触后5-HT_1A受体，该受体主要集中在海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核中，抑制亢进的5-羟色胺能神经活动，从而发挥抗焦虑的作用；同时，通过自身受体负反馈机制，使5-HT数量正常化，且不影响到突触间隙的5-HT浓度，故不产生苯二氮卓类抗焦虑药物的肌肉松弛、抗惊厥等副反应。

已有研究表明，坦度螺酮较其同类衍生物(如氮杂螺酮、丁螺环酮等)具有更高选择性的抗焦虑作用，且其抗焦虑作用与地西泮相当，但其所致的神经运动性功能损害、药物滥用等毒副作用比地西泮小。坦度螺酮还具有一定的抗抑郁作用，对于混合有焦虑和抑郁的病人可以发挥更好地治疗作用。目前，枸橼酸坦度螺酮(即坦度螺酮枸橼酸盐，结构如式1所示)已广泛用于临床抗焦虑及其相关疾病的防治，市场前景非常看好。

目前，对枸橼酸坦度螺酮的制备方法已有较多研究，如US4507303、US4818756、JP60087262、CN101362751A、CN101880274A等，分别公开了坦度螺酮以及枸橼酸坦度螺酮的制备方法，但还未见对枸橼酸坦度螺酮的晶型的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供枸橼酸坦度螺酮的新晶型，以及新晶型的制备方法和用途。

本发明提供了枸橼酸坦度螺酮的晶型I，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在20.7±0.2、19.8±0.2、16.3±0.2度处有特征峰。

进一步地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在24.6±0.2、22.4±0.2、12.1±0.2度处有特征峰。

更进一步地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在14.9±0.2、14.6±0.2、14.1±0.2度处有特征峰。

其中，该晶型的熔点为167.5-168.5℃。

其中，该晶型在3442±3cm^-1、1692±3cm^-1、1724±3cm^-1、1739±3cm^-1处有红外吸收。

其中，该晶型的差热扫描量热吸热峰值分别在162℃-177℃和177℃-220℃。

其中，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：

进一步优选地，该晶型X射线粉末衍射如图1所示。

本发明还提供了一种制备上述晶型I的方法，其操作步骤如下：

A、将枸橼酸坦度螺酮溶解于溶剂中，制得枸橼酸坦度螺酮溶液；其中，所述溶剂选自水、醇、醇的水溶液、丙酮的水溶液、醇与丙酮的混合溶液、丙酮与醇的混合水溶液的任一种，优选为水、醇的任一种或其组合；

B、冷却析晶；或者

C、加入异种溶剂，冷却析晶；其中，所述异种溶剂对枸橼酸坦度螺酮的溶解度比A步骤所用溶剂差；

D、分离晶体，干燥，即得；

其中，在步骤B、C的析晶过程中，需搅拌。

进一步地，步骤A中所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇的任一种或其组合，优选为甲醇。

进一步地，步骤A的溶剂用量(体积)为枸橼酸坦度螺酮质量的3-20倍，优选为4-10倍。

进一步地，步骤A的溶解过程适当加热，优选加热温度为室温至溶剂沸点。

本发明还提供了上述晶型I在制备治疗与5-羟色胺或/和去甲肾上腺素(NA)再摄取相关疾病的药物中的用途。

其中，所述药物为治疗中枢神经系统疾病的药物，优选为治疗抑郁症，焦虑症，恐慌症，广场恐怖症，创伤后精神紧张性障碍，月经前期焦虑障碍，纤维肌痛，注意力不集中症，强迫观念和行为综合症，孤独症，自闭症，精神分裂症，肥胖，神经性食欲过盛或缺乏，图雷特综合症，血管舒缩性潮红，可卡因或酒精成瘾，性功能障碍，边界人格障碍，慢性疲劳综合症，尿失禁，疼痛，Shy Drager综合症，雷诺综合症，帕金森氏症或癫痫的药物。

进一步地，晶型I在制备五羟色胺调节剂中的用途。

其中，所述五羟色胺调节剂为治疗焦虑症、抑郁症或失眠症的药物。

本发明还提供了一种药物组合物，它是由上述晶型I为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。