[发明专利]一种(R)-油酰丙醇胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及(R)-油酰丙醇胺的合成方法。 

背景技术

(R)-油酰丙醇胺是一种OEA(油酰乙醇胺)的衍生物，可通过激动PPAR-α(过氧化物酶体增殖激活受体-α亚型)受体达到调节脂类代谢、减少食物摄取和减轻体重等药理作用(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，318(2)，563 570；2006)。 

(R)-油酰丙醇胺的合成方法主要有2种，一种是直接缩合法(Bioorg.Med.Chem.19(2011)1520 1527)，其反应路线如下： 

此方法的优点在于可以直接从油酸与(R)-丙醇胺反应生成产物，但是此方法需要用到比较昂贵的缩合剂TBTU(O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯)，且反应时间长，副产物较多，需要柱层析纯化，不利于工业化生产。 

第二种方法是通过草酰氯和催化剂DMF(N，N-二甲基甲酰胺)将油酸制成油酰氯，再与(R)-丙醇胺反应得到合成(R)-油酰丙醇胺(J.Med.Chem.1998，41，5353 5361；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，318(2)，563 570；2006)，其反应路线如下： 

此方法的优点在于所使用的试剂都是常见的试剂，价格低廉，反应为“一瓶”反应，操作简单，但是反应中需要用到得催化剂DMF，它除了催化草酰氯将油酸酰化成油酰氯，也会和草酰氯形成一种复合物，在接下来的反应中可与(R)-油酰丙醇胺发生多种副反应，得到性质与主产物相近的副产物，同时DMF本身是一种高沸点的化合物，不易减压除去，且极易被包埋在产物的晶体颗粒中，给纯化工作带来一定的困难。 

鉴于(R)-油酰丙醇胺合成技术的发展现状，有必要发明一种简便，高效，易纯化的合成方法，以满足工业生产的现实需要。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种路线简洁，操作方便，适合于工业化生产的(R)-油酰丙醇胺的合成方法。 

本发明的技术方案如下： 

1、一种(R)-油酰丙醇胺的合成方法，其合成路线为： 

其具体步骤为： 

(1)将油酸溶于有机溶剂中，再加入酰化试剂，反应得到油酰氯； 

(2)将(R)-丙醇胺和碱加入有机溶剂中，再加入步骤(1)所得油酰氯，反应得到含有产物(R)-油酰丙醇胺的反应液。 

所述步骤(1)的有机溶剂是非极性有机溶剂，包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、C2～C8的醚类、乙酸乙酯、丙酮中的一种或几种的混合，该溶剂的用量使所述油酸的浓度达到0.1～2mol/L。 

所述酰化试剂包括氯化亚砜、氯化砜、三光气、氯甲酸三氯甲酯中的一种或几种的混合，油酸与酰化试剂的物质的摩尔比为1∶0.33～5。 

所述步骤(1)的反应时间为0.5～12小时，反应温度为0～60℃。 

所述步骤(2)的有机溶剂是非极性有机溶剂，包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、丙酮中的一种或几种的混合，溶剂的量使油酸/步骤2中所加有机溶剂的体积达到0.1～2mol/L。 

所述的碱是无机碱或有机碱，包括碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，吡啶中的一种或几种的混合， 

(R)-丙醇胺、油酸与碱的物的质摩尔比为1∶1～5∶1～5。所述步骤(2)的反应时间为0.5～12小时，反应温度为-10～40℃。 

所述步骤(2)后还可以包括步骤(3)：将所述步骤(2)的反应液进行重结晶纯化，得到(R)-油酰丙醇胺干燥粉末；具体操作为：在步骤(2)结束后所得的反应液中加入稀酸，过滤除去不溶物，滤液用有机溶剂萃取，即可得到(R)-油酰丙醇胺的粗产物，将此粗产物用有机溶剂溶解，缓慢加入同体积的水，0～4℃条件下重结晶，所得产物先后用水和丙酮洗涤，在50℃下降压干燥，得(R)-油酰丙醇胺的干燥粉末。 

所述的用于萃取滤液的有机溶剂为非水溶性的有机溶剂，为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、C2～C8的醚类、乙酸乙酯中的其中一种。