[发明专利]一种头孢磺啶钠冻干粉、其制剂及制备方法

说明书

本申请是2009年8月31日提交的申请号为200910171830.X、发明名称为“一种头孢磺啶钠冻干粉、其制剂及制备方法”申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及头孢菌素类抗生素药物及制剂，更具体地说，涉及一种头孢磺啶钠冻干粉、其制剂及制备方法。

技术背景

头孢磺啶钠的化学名为(6R，7R)-3-[(4-氨基甲酰基吡啶-1-鎓-1-基)甲基]-8-氧代-7-[[(2R)-2-苯基-2-磺酸基乙酰]氨基]-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，分子式为C₂₂H₁₉N₄NaO₈S₂，CAS RN：52152-93-9，其结构式如下：

头孢磺啶钠由日本Takeda公司开发，是一个窄谱、半合成的第三代头孢类抗生素。临床专用于绿脓杆菌感染，其抗菌作用与庆大霉素、双去氧卡那霉素等氨基糖甙类抗生素几乎相同，且和它们无交叉耐药性；较羧苄青霉素强16-32倍，较磺苄青霉素约强10倍。1980年最早在瑞士上市，之后在世界多个国家(包括英国、法国、德国等)上市，得到广泛的临床应用。作为对绿脓杆菌有一定专属性的抗生素，其临床疗效确切，耐受性较好，副作用小，对肾脏基本无毒，单独使用或者和其它药物联合使用在抗感染的临床治疗上占有很重要的地位。

目前国内外有关头孢磺啶的工艺文献报道比较少。最早见于1974年，日本武田公司在J.Med.Chem.1974，(12)，1312-1315中的论述，其以D(-)-α-磺苯乙酰氯为起始物，与7-ACA缩合后在异烟酰胺和过量KSCN存在下反应即得目标产物。但是此目标产物的纯化是通过柱层析后再结晶的方法得到，因柱层析在工业生产上成本过高，可行性很小；而结晶法虽然成本低廉，质量相对较好，但是在结晶过程中使用大量的有机溶剂，从而形成了环境污染威胁，并且或多或少的残留有机溶媒直接影响到产品的质量。

发明内容

本发明人经多次的实验令人惊奇地发现了一种质量稳定、溶解性好的头孢磺啶钠冻干粉、制剂及其制备方法，成功地克服了现有技术中存在问题，较结晶法更具优势。

本发明的目的是提供一种头孢磺啶钠冻干粉末。

本发明的另一个目的是提供一种上述头孢磺啶钠冻干粉的制剂。

本发明的另一个目的是提供上述头孢磺啶钠冻干粉或其制剂的制备方法。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种头孢磺啶钠冻干粉，在制得头孢磺啶钠冻干粉末后零计时点，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.5重量％，优选地，大于99.6重量％；有关物质的含量小于0.5重量％，优选地，小于0.4重量％；按照中国药典2005年第二版附录药物稳定性试验指导原则的要求，在包装的条件下，同时于温度为40℃、相对湿度为75％的条件下放置6个月，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.0重量％，优选地，大于99.1重量％；有关物质的含量小于1.0重量％，优选地，小于0.9重量％。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种头孢磺啶钠冻干粉，在制得头孢磺啶钠冻干粉后零计时点，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.5重量％，有关物质的含量小于0.5重量％；按照中国药典2005年第二版附录药物稳定性试验指导原则的要求，在包装的条件下，同时于温度为40℃、相对湿度为75％的条件下放置6个月，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.0重量％；有关物质的含量小于1.0重量％。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种头孢磺啶钠冻干粉，在制得头孢磺啶钠冻干粉后零计时点，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.6重量％；有关物质的含量小于0.4％；按照中国药典2005年第二版附录药物稳定性试验指导原则的要求，在包装的条件下，同时于温度为40℃、相对湿度为75％的条件下放置6个月，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.1重量％；有关物质的含量小于0.9重量％。

在本发明所提供的上述头孢磺啶钠冻干粉中，该粉末是无定形的，优选地，其进一步地包括如下特征的X粉末衍射(图3)和红外衍射(图4)：

另一方面，本发明提供了一种药物制剂，每个制剂单位装有上述的头孢磺啶钠冻干粉，优选地0.5至5g，更优选地0.5g和1.0g。

另一方面，本发明提供了一种上述头孢磺啶钠冻干粉的制备方法，包括如下步骤：