[发明专利]MSH3的表达状态决定癌细胞对使用PARP抑制剂和铂药物的化学疗法治疗的响应性

说明书

技术领域

本发明总体上涉及癌症的检测、诊断和治疗领域，并且更具体地涉及结肠直肠癌细胞对于DNA损伤剂的敏感性。 

背景技术

在不限制本发明的范围的前提下，其背景结合用于结肠和胃肠癌症检测的生物标记物进行描述。 

授权给Pant等人的第7,252,955号美国专利公开了用于结肠癌筛查的免疫检测和试剂盒。从保持了免疫原性的单个样品中提取了粪便糖蛋白。将经纯化的粪便糖蛋白与结肠和卵巢肿瘤抗原(COTA)的抗体进行反应。黏液素抗原COTA特异性地存在于结肠直肠的癌组织中，而不存在于正常的结肠中。测定粪便样品中的COTA的含量，并且该含量用于指示结肠癌的存在与否。 

授权给Liu等人的第7,575,928号美国专利公开了用于诊断结肠直肠癌的基因。简单地说，本发明通过以下的步骤搜索基因序列，提供了用于诊断结肠直肠癌的基因：(1)从正常的肠、肠息肉和结肠直肠的癌组织中得到上皮细胞；(2)通过高度差异基因表达收集基因并且建立文库，所述的高度差异基因表达通过抑制消减杂交(SSH)进行；(3)从癌组织中得到具有相对高的信号强度的群落；(4)通过RNA印迹杂交(Northern Hybridization)收集更多的癌组织，通过实时聚合酶链式反应(PCT)结合生物信息学的分析确认差异基因表达之间的变化；并且(5)从所述的文库中选择最适用的基因，并且将所述的基因序列用作试剂提供早期诊断，专一性、高度敏感性及安全性的效果。 

授权给Robbins等人的第7,022,472号美国专利公开了在诊断结肠直肠癌中有用的人类MLH1和人类MSH2基因的突变。也提供了简单地说，发现人类MLH1和MSH2基因的变体可以用于诊断遗传性非息肉病性结肠直 肠癌(HNPCC)和/或测定患者对于发生HNPCC的易感性。还提供了用于鉴定MSH2基因的新变体MLH1的方法和组合物。除此之外，提供了包含这些变体基因的遗传性非息肉病性结肠直肠癌的试验模型。 

最终，由Baker等人递交的第20090305277号美国专利公开描述了基于确定至少一个基因的表达水平，预测被诊断患有癌症的人类患者的可能性的方法，所述的基因选自AURKB、Axin 2、B1K、BRAF、BRCA2、BUB1、C20 orf1、C20ORF126、CASP9、CCNE2变体1、CDC2、CDC4、CENPA、CENPF、CLIC1、CYR61、Cdx2、Chk1、DLC1、DUSP1、E2F1、EGR3、E124、ESPL1、FBXO5、FGF2、FOS、FUT6、GSK3B、Grb10、HES6、HLA-G、HNRPAB、HOXB13、HSPE1、KIF22、KIFC1、KLRK1、Ki-67、LAT、LMYC、MAD2L1、MSH2、MSH3、NR4A1、PDGFA、PRDX2、RAB32、RAD54L、RANBP2、RCC1、ROCK2、RhoB、S100P、SAT、SOD1、SOS1、STK15、TCF-1、TOP2A、TP53BP1、UBE2C、VCP和cMYC，或者其相应的表达，其中一个或者多个上述基因的表达增加与对化学治疗的阳性响应的可能性增加呈正相关。 

发明内容

关于MSH3的表达水平在评价预后和/或预测结肠直肠癌的癌细胞对化疗的响应性方面，本发明人在此证明了与之前的发现具有显著的和新的区别。 

在一个实施方案中，本发明提供了治疗存在患一种或多种腺癌的风险，或者诊断患有一种或多种腺癌的患者的方法，所述的方法包括：在得自患者的怀疑为腺癌细胞的细胞内测定MSH3的总体表达，并且预测使用用于治疗患者的抗肿瘤剂治疗的疗效，其中与正常细胞中的MSH3的表达相比，在患者的细胞中MSH3的总体表达的减少表明对抗肿瘤剂治疗的响应性的倾向，其中所述的治疗包括将有效量的抗肿瘤剂给予患者。在上文中所描述的腺癌选自结直肠癌(CRC)、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、睾丸癌、膀胱癌、阴道癌、乳腺癌、食道癌、胰腺癌和胃癌。在更具体的方面，所述的腺癌是CRC并且所述的腺癌包括实体瘤。