[发明专利]N-P-双酸氨基酸单酯的合成工艺改进

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，尤其涉及化合物N-P-双酸氨基酸单酯的制备。

背景技术

N-P-双酸氨基酸单酯是重要的医药中间体，例如，二磷酸腺苷（ADP）是人体内一种重要的血小板激动剂，它在血小板细胞膜有两种类型受体：P2Y₁和P2Y₁₂，而N-P-双酸氨基酸单酯是用于合成2-苯基-6氨基羰基-嘧啶类P2Y₁₂类受体拮抗剂的重要中间体，N-P-双酸氨基酸单酯其结构通式如下式a所示：

其中R为烃基，n=1或2，P为氮上的保护基。

结合参考文献，可以得知目前N-P-双酸氨基酸单酯见合成工艺如下：

其中R，n，P的定义与上述定义相同。

在第一步双酸氨基酸单酯的合成过程中，R为甲基，n为1时，如杂志 J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 5697–5703中公布的方法，反应完毕后，在后处理过程中需先加入乙醚溶剂使产物天门冬氨酸-β-甲酯析出，继而用乙醚-甲醇混合溶剂进行重结晶，最后得到收率仅为61%，本领域合成研发人员，按照其中的方法进行操作，在后处理过程中得到了双酯副产物，即2-氨基-1,4-丁二酸二甲酯，需要柱层析才能够分离除去。

在第二步Cbz-天门冬氨酸-β-酯的合成过程中，R为甲基，n为1时，如美国Pfizer公司的于1983年10月25日被公布授权的专利US4411925中公布的方法，反应过程中要分两次加入氢氧化钠和碳酸钠，后处理过程中需用乙醚作为溶剂来进行洗涤和萃取，然后再结晶和重结晶，才能得到产品。又如European Journal of Organic Chemistry;17; (2003); 3387 – 3397中公布的方法，在反应过程中虽然简化了加料步骤，只需一次加入碳酸钾，但后处理过程中同样要用到相同的处理步骤，即要用乙醚进行洗涤和萃取步骤，然后再结晶和重结晶。这样的操作在工业上很繁琐，使大规模生产受到限制。

发明内容

为了克服现有技术中合成收率低，操作步骤繁琐，不宜于实现工业化的缺点，本发明采用新的技术方案，对现有的合成工艺进行了改进，提供了一种新的用于合成N-P-双酸氨基酸单酯的合成工艺，具体方案如下：

一种制备具有下列式a结构化合物的合成工艺，由具有下列式b结构的化合物或其盐形式在有机碱存在下与保护基试剂反应制备得到，

，

其中R为烃基，n=1或2，P为氮上的保护基；所述烃基优选为C₁～C₆直链烷基或C₃～C₈的环状烷基。

所述盐形式优选为盐酸，磷酸，硝酸，硫酸。

所述有机碱优选为胺类，所述胺类化合物优选为芳胺或烷基胺，具体可以为苯胺，N,N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，二异丙胺，N,N-异丙基乙胺，三乙胺或吡啶。

所述的保护基试剂优选为Boc₂O，CbzOSu或R₁COCl。

其中R₁为R₂O或R₂；R₂为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，三氯乙基，2-氯丙基，环丙基，环戊基，环己基，3-溴环己基，乙烯基，丙烯基，苯基，对硝基苯基，对氯苯基，苄基，对硝基苄基或对氯苄基。

Boc₂O为二碳酸二叔丁酯，CbzOSu为苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。

所述式b化合物与所述有机碱的摩尔用量比为1：（1～2）；

所述式b化合物与所述保护基试剂的摩尔用量比为1：（1～1.5）；

上述的制备方法中，所述的式a和式b化合物优选为R或S构型。

上述的制备方法中，所用反应溶剂是本领域的技术人员已知的，包括醇类，酯类，四氢呋喃，乙腈；所述醇类具体可以为甲醇，乙醇，异丙醇；所述酯类可以为乙酸乙酯；反应溶剂也可为醇类溶剂与水的混合溶剂；反应温度根据所使用的反应溶剂，本领域的技术人员可以选定最佳的温度范围。例如，当反应溶剂为甲醇时，选定的反应温度为-10～20℃。

上述制备方法中，其中所述的式b化合物由下述方法制备得到：

醇类化合物和氯化亚砜反应后，再与下列的式c化合物进行反应，反应过程中加入非极性溶剂，析出的固体物质即为所述的式b化合物，

。