[发明专利]一种泛昔洛韦中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种泛昔洛韦中间体的合成方法。

背景技术

泛昔洛韦是由英国SmithKline Beecham制药公司开发的第二代开环核苷类抗疱疹病毒药物，也是第一个在美国获准用于唇疱疹和生殖器疱疹的口服药。泛昔洛韦为嘌呤类衍生物，文献报道的合成路线有多条，归纳起来，均是采用嘌呤衍生物作为母环，与不同的侧链缩合，得到泛昔洛韦的基本结构，再去除母环上定位取代基或在侧链上进一步结构修饰而得到泛昔洛韦。

泛昔洛韦合成方法最早见于专利WO8705604和EP141927，该专利描述的泛昔洛韦合成路线如下：

 在制备中间体I时，不可避免得到其7位异构体，两者结构相近，需要采用柱层析技术分离，操作繁复，需要大量的有机溶剂。因此该方法应用于工业生产存在很大的困难。 

US5684153提供的方法与EP141927相类似，只是侧链用碘代物代替了溴代物，仍然需要用柱层析技术分离7位异构体，所以也不适合工业化生产。

    US5066805提供了另一种方法，合成路线如下：

该方法以2-氨基-6-氯嘌呤为原料，首先氢解去氯制得2-氨基嘌呤，再与侧链缩合制得泛昔洛韦。因为2-氨基嘌呤没有6位取代基，空间位阻小，生成的泛昔洛韦7位异构体更多，分离更加困难，缩合收率低，所以在工业生产上是不经济的。

US5246937使用了另一种侧链与2-氨基-6-氯嘌呤缩合，但也会生成7位异构体，合成路线如下：

上述专利方法均采用嘌呤衍生物作为母环，与不同的侧链缩合，不能避免7位异构体生成，因此都需要采用纯化方法，增加了操作步骤，降低了产率。

WO2004110343提供了一种完全不同的方法，合成路线如下：

该方法以5-硝基尿嘧啶为起始原料，经过6步反应制得2-氨基-9-溴乙基嘌呤，可以定位生成9位嘌呤取代产物，避免7位异构体的产生。因此该专利报道的是一种较好的制备泛昔洛韦的方法。但该专利反应步骤长，总收率较低，溴代反应要用到价格昂贵的四溴化碳，且2-氨基-9-溴乙基嘌呤不稳定，会自身缩合（如下式），降低了产品纯度。

发明内容

为解决上述问题，本发明在专利WO2004110343的基础上开发了一种制备泛昔洛韦中间体的新合成方法，即以2，4-二氯-5-硝基嘧啶（化合物Ⅰ）(合成方法参见WO2004110343）为起始原料，与2-（2-氨基乙基）丙二醇缩合，由硝基的强吸电子作用，可以选择性的取代4位氯原子，得到中间体2-{2-[(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1,3-丙二醇（化合物Ⅱ），氨解得到2-{2-[(2-氨基-5-硝基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1,3-丙二醇（化合物Ⅲ）。再进一步还原得到2-{2-[(2-氨基-5-氨基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1,3-丙二醇（化合物Ⅳ），环合得到泛昔洛韦中间体2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇（化合物Ⅴ）。该中间体通过乙酰化可以简便的得到泛昔洛韦。合成路线如下：

本发明方法经过以下四个合成步骤：

步骤1：化合物Ⅰ缩合制备化合物Ⅱ

该步反应溶剂可以使用C1~C4的醇类溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，以及丙酮、丁酮、乙腈，还可以使用N-取代酰胺类有机溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。反应中所用化合物Ⅰ与2-（2-氨基乙基）丙二醇的摩尔比为1:1~3，优选1:1.5~2。反应采用无机碱作为缚酸剂，如碳酸钾、碳酸钠。反应温度范围为0~80℃，优选40~60℃

步骤2：化合物Ⅱ氨解得到化合物Ⅲ

该步反应溶剂可以使用C1~C4的醇类溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇。反应温度范围为0~80℃，优选20~40℃。

步骤3：化合物Ⅲ还原得到化合物Ⅳ

还原反应可以采用钯碳、Raney镍催化氢化；优选Raney镍。氢化溶剂为C1~C4的醇类溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，以及乙酸乙酯、乙酸丁酯。氢化压力为常压至50个大气压，优选常压至20个大气压。氢化温度范围为20~80℃。

步骤4：化合物Ⅳ与原甲酸三乙酯或甲酰胺环合制备化合物Ⅴ