[发明专利]一种左旋奥拉西坦的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种结晶纯化方法，具体涉及一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的结晶纯化方法。

背景技术

奥拉西坦(Olaxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，该药于1987年在意大利上市。(S)-奥拉西坦是奥拉西坦的一个单一对映体，化学名为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺（以下简称左旋奥拉西坦），其化学结构如下：

              

奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，能够改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。

专利CN1513836、CN1948285、CN101121688分别报道了由两种异构体左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦组成的消旋体的合成方法；专利CN101367757、CN101575309分别报道了左旋-奥拉西坦的制备方法；专利CN1424034、CN1555794、CN1562000、CN101152175分别报道了奥拉西坦注射制剂、分散片、冻干制剂和一种新制剂的制备方法；国际专利WO93/06826公开左旋奥拉西坦对智力提高有较好疗效。但目前左旋奥拉西坦的纯化工艺复杂或者是制得的产品纯度不高，难以在成本低、工艺简单的条件下制得纯度高的左旋奥拉西坦。

发明内容

本发明的目的在于提供一种左旋奥拉西坦的纯化方法，该纯化方法简单、成本低廉，制得的左旋奥拉西坦杂质含量低、纯度高。

    本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种左旋奥拉西坦的纯化方法，其特征在于：

（1）、将左旋奥拉西坦粗品加入水中溶解，滴加有机溶剂至溶液恰好混浊，0～18℃静置1～3天、析出无色透明晶体；

（2）、过滤、采用0～5℃的冰水顶洗；

（3）、真空干燥，得高纯度左旋奥拉西坦。

为了充分将溶于水中的左旋奥拉西坦析出，上述步骤（1）中左旋奥拉西坦粗品与水的质量体积比（g/ml）优选为1：0.5～2，进一步优选为1：0.75；上述步骤（1）中的静置温度优选为5～15℃，进一步优选为9℃。

为了进一步提高最终左旋奥拉西坦的纯度，上述步骤（1）中的有机溶剂优选采用乙醇、丙醇或异丙醇。

为了更进一步提高最终左旋奥拉西坦的纯度，上述步骤（2）中采用的是1～3℃的冰水，进一步优选为2℃；所述步骤（1）析出的晶体与冰水的质量体积比（g/ml）优选为1：1～2。

进一步优选地，上述步骤（3）的真空干燥温度为26～28℃、时间为4～5h。

具体地说，一种左旋奥拉西坦的纯化方法，按如下步骤进行：

（1）、将左旋奥拉西坦粗品（纯度≤89%）溶于水中，滴加丙醇至溶液恰好混浊，9℃静置29～30小时、析出无色透明晶体，所述左旋奥拉西坦粗品与水的质量体积比（g/ml）为1：0.75；

（2）、将上述所得无色透明晶体过滤、加入冰水顶洗；所述步骤（1）析出的无色透明晶体与冰水的质量体积比（g/ml）为1:1～2，所述冰水温度为2℃；

（3）、再经26～28℃真空干燥4～5h，得到高纯度左旋奥拉西坦。

本发明具有如下的有益效果：

本领域技术人员不难得知，左旋奥拉西坦水溶性很好、遇水迅速溶解成溶液，因此均会认为采用水对左旋奥拉西坦结晶纯化是行不通的。发明人也一度沿着通常的思路采用各种有机溶剂对左旋奥拉西坦进行纯化，并做了大量的实验研究、不断探索各种步骤及工艺条件，但最终所得左旋奥拉西坦的纯度均达不到理想要求。发明人在长期试验中的一次偶然发现，采用本发明的以水和本发明有机溶剂的相应纯化工艺，将纯度为89%的左旋奥拉西坦粗品有效提高到HPLC纯度97.5-98.2%，大大提高了左旋奥拉西坦的纯度；同时本发明方法简单、控制条件温和，生产成本低廉，非常适合大规模工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行进一步具体描述。有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。

实施例1

一种左旋奥拉西坦的纯化方法，按如下步骤：