[发明专利]1,3位-二取代吡咯烷化合物的盐的改良制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及高纯度1，3位-二取代吡咯烷化合物的盐的制造方法。 

背景技术

1，3位-二取代吡咯烷化合物作为具有毒蕈碱样受体拮抗作用的化合物有用，其中，达非那新(darifenacin)已作为尿失禁治疗药上市。 

通常，达非那新以氢溴酸盐的形式制造，作为其制造方法，包括例如下述方法：通过使3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷在乙腈溶剂中与碳酸钾及5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃作用的方法等进行偶联反应，来合成达非那新，然后通过柱色谱纯化来获取泡沫状的达非那新(游离碱)，再将该泡沫状的达非那新溶解于丙酮溶剂中，添加氢溴酸进行结晶析出，由此来获得达非那新的氢溴酸盐(专利文献1)。 

现有技术文献 

专利文献 

专利文献1：日本特开平2-282360号公报 

发明内容

发明要解决的问题 

然而，在上述制造方法中，为了实现目标产物的高纯度化，要利用柱色谱对其实施纯化。因此，就工业生产而言，该方法在实用性方面并不优选。 

另外，本发明人等将专利文献1中记载的方法中的利用柱色谱纯化省略而实施了制造，但结果无法充分除去在偶联反应中副产生的特定的类似物杂质。并且发现了下述问题：所获得的达非那新的氢溴酸盐着色为淡红色。 

鉴于上述问题，本发明的目的在于提供一种在工业上可以实施、且高效率地制造高纯度达非那新或其盐的方法。 

解决问题的方法 

本发明人等为解决上述问题而进行了深入研究，结果发现了一种获得高纯度达非那新的氢卤酸盐的方法，其无需利用柱色谱进行纯化，且能够将难以除去的包含特定类似物的杂质及着色成分充分除去。 

即，本发明涉及下述式(2)代表的化合物的制造方法，其特征在于，使下式(1)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱的有机溶剂溶液与水共存，然后添加氢卤酸进行结晶析出。 

(式(1)中，*1表示不对称碳。) 

(式(2)中，HX表示氢卤酸，*1表示不对称碳。) 

需要说明的是，除了与水共存，也可以是将氢卤酸的添加温度设定为30℃以上(即，可以将与水共存和添加温度任意一项作为必须要件)。以下，针对将与水共存作为必须要件的情况做以说明。 

相对于1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱(1)1摩尔，共存水的量例如为1摩尔以上。上述有机溶剂优选为酮(丙酮等)、醇(乙醇等)。上述游离碱(1)是在碱和有机溶剂中，使下式(4)代表的二氢苯并呋喃体与下式(3)代表的吡咯烷衍生物作用而得到的， 

(式(3)中，*1表示不对称碳。) 

(式(4)中，Y表示离去基团。) 

例如，可以将游离的吡咯烷衍生物(3)、碱和有机溶剂混合，对该混合物进行加温，然后逐次添加二氢苯并呋喃体(4)。二氢苯并呋喃体(4)的添加时间例如为1小时以上，添加温度例如为30℃以上，添加后的反应时间例如为10小时以上。 

发明的效果 

根据本发明的方法，无需进行利用柱色谱等繁琐方法的纯化，即能够获得高纯度达非那新的氢卤酸盐，其是将难以除去的包含特定类似物的杂质及着色成分充分除去的达非那新的氢卤酸盐。 

发明的具体实施方式

以下，针对本发明进行具体说明。 

首先，针对下式(1)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱(以下称为游离碱(1))的制造方法之一，即使用下式(3)代表的吡咯烷衍生物(以下称为吡咯烷衍生物(3))和下式(4)代表的二氢苯并呋喃体(以下称为二氢苯并呋喃体(4))来制造1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱(1)的方法进行说明。 

在上述式(1)及(3)中，*1代表的不对称碳可以具有R构型的绝对构型，也可以具有S构型的绝对构型，但将这些化合物用作医药品用途时，作为上 述式(1)及(3)代表的化合物的绝对构型，优选S构型。即，游离碱(1)及吡咯烷衍生物(3)可以是*1的碳为S构型的化合物(S构型)，也可以是*1的碳为R构型的化合物(R构型)，还可以是它们的混合物(特别是外消旋体等的等量混合物)，但在医药品用途中，优选以S构型为主成分(以光学纯度计，例如为99.0％e.e以上，优选为99.5％e.e以上)。另外，后述的其氢卤酸盐(2)也同样。