[发明专利]具有广谱手性拆分能力的6A-(3-甲氧基氯丙铵)-β-环糊精及其制备方法、应用

说明书

技术领域

本发明属于消旋体药物的手性拆分领域，成功制备了一种应用于毛细管电泳仪，对酸性、中性等广谱手性药物实现有效拆分的6^A-(3-甲氧基氯丙铵)-β-环糊精。

背景技术

β-环糊精(β-Cyclodextrin, β-CD)是由7个D-葡萄糖分子利用α-(1,4)糖苷键连接的，形状呈半截圆锥形的环状寡聚糖分子。其空腔内侧由两圈氢原子(H-3和H-5)及一圈糖苷键的氧原子处于C-H键的屏蔽之下，所以环糊精内腔是疏水的，而环糊精分子的外侧边框则由于羟基的聚集而呈亲水性。每个葡萄糖单元具有5个手性中心，由7个葡萄糖单元组成的β-环糊精具有35个手性中心，为手性识别提供了良好的不对称环境。分子识别是类似“锁和钥匙”的分子间专一性结合，可以理解为底物与给定受体间选择性键合。基于上述β-环糊精的结构和性质，在范德华力、静电引力、氢键力、π相互作用与疏水作用等作用下，环糊精及其衍生物具有分子识别能力。经过化学修饰的环糊精衍生物，在一定程度上改变了CD的水溶性、疏水性及立体选择性，从而增强了其手性拆分能力。最近二十多年来，大量的化学修饰环糊精被合成出来，从而扩展了对客体分子的识别能力和选择性。6^A-(3-甲氧基氯丙铵)-β-环糊精正是基于此，通过对β-环糊精进行化学修饰和结构优化，使其具有更好的手性拆分性能。

生物体系是一个复杂的手性体系，如氨基酸、核酸、糖类、生物碱等多属于不对称分子。药物的作用是通过与这些体内大分子之间严格的手性识别和匹配实现的。因此，对于手性药物而言，只有特定的单一异构体才能与这些生物大分子作用，从而发挥药效。当前，通常的手性药物往往以外消旋体的形式出现，即含有等量的左旋体和右旋体。对映体往往具有不同的药理作用：1、药物的作用完全或者主要取决于其中一种对映体；2、两种对映体的药理作用完全相反；3、一种对映体具有强烈的毒副作用。由于这些不同，单一异构体药物的开发迅速发展，目前世界正在开发和已经批准生产的新药中有一半以上是单一异构体。目前理想的合成单一异构体药物的方法尚未形成，常用方法为不对称合成和生物酶法，这两种方法普遍存在成本高、收率低等问题。因此，手性拆分成为人们用来解决单一异构体制备问题的最主要途径。

气相色谱法(GC)、高效液相色谱法（HPLC）、超临界流体色谱法（SFC）、毛细管电泳（CE）等分析仪器被大量应用于手性分离。毛细管电泳法(CE)具有分离效率高、分离速度快、选择性高、仪器操作简单、操作模式多等特点,在药物分析中有广泛的应用。利用毛细管电泳分离手性药物中最关键的是选择合适的手性拆分剂，目前常用的手性拆分剂有：环糊精及其衍生物、冠醚、大环抗生素、蛋白类等。然而，环糊精及其衍生物以独特的结构成为最广泛应用于毛细管电泳的手性拆分剂。