[发明专利]磷霉素单氨丁三醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及一种磷霉素单氨丁三醇的制备方法。

背景技术

磷霉素单氨丁三醇，其化学名：单(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)(2R-顺式)(3-甲基-1，2-环氧丙基)磷酸盐，化学结构式为：

磷霉素单氨丁三醇盐由意大利Zambon公司1981年发明，该盐具有水溶性好、口服吸收快、生物利用度高等特点，本品属抗生素类药，分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，故可竞争同一转移酶，使细菌细胞壁的早期合成受阻，而导致菌体破裂，细菌死亡。本品与青霉素类、头孢菌素类、氨基甙类等抗生素，合用时呈协同效果强化作用并延缓抗药性的产生。用于对本品敏感的致病菌所引起的下尿路感染，如膀胱炎、尿道炎。

目前，已有文献报道的磷霉素单氨丁三醇盐制备方法主要有以下几种：

1、意大利Zambon公司的合成方法：以磷霉素苯乙胺盐为原料，在乙醇中与双分子的氨丁三醇反应，生成磷霉素双氨丁三醇盐(GB2025975；spam ES577527)，此盐在无水乙醇中与对甲苯磺酸(专利包括其它磺酸类，有烷基磺酸、芳基磺酸、芳烷基磺酸)反应，制得磷霉素单氨丁三醇(EP.27579；GB.2062640)。

2、以磷霉素钙为原料，加入氨丁三醇与草酸，一步反应制得磷霉素单氨丁三醇(CN90106290.1，中国山东省医药工业研究所)。

3、以磷霉素苯乙胺盐为原料，在甲醇中，于低温下与氢型阳离子交换树脂进行反应，得磷霉素酸，在此酸中加入氨丁三醇进行中和反应，得磷霉素单氨丁三醇盐成品(CN91106300.5，中国东北制药总厂)。

4、以磷霉素钠为原料，与H型阳离子交换树脂在甲醇溶液中，于低温下在柱内进行交换反应，得到磷霉素酸后，用适量的氨丁三醇或磷霉素双氨丁三醇盐中和，得磷霉素单氨丁三醇盐成品(CN200310105208.1，中国东北制药总厂)。

但是上述方法存在一些不足：如：磺酸氨丁三醇盐回收困难，磷霉素钙在水和有机溶媒中溶解性差，反应不完全，以及生成的中间体磷霉素酸不稳定，易水解等。因此，在生产中需要解决这些问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计方法简便，收率高的工业化生产方法。

本发明提供了一种磷霉素单氨丁三醇的制备方法。

本发明方法将磷霉素双氨丁三醇盐加到甲醇中，在-5℃至30℃(优选15～25℃更优选20～25℃)的温度下，再加入无机酸或有机酸，调节PH为4～7，加完后过滤，除去滤渣(主要为氨丁三醇与酸的盐)，滤液中加入有机溶剂析晶、过滤、干燥(放入烘箱中40℃恒温干燥)，得磷霉素单氨丁三醇成品。

本发明方法所述磷霉素双氨丁三醇(g)∶甲醇(ml)∶析晶有机溶剂(ml)：的用量为1∶5.5～20∶11.0～40.0。(优选1∶6～10∶11～20；更优选1∶6∶12)

本发明方法所述的无机酸或有机酸，如硫酸、磷酸、三氟乙酸或三氯乙酸。

所述析晶用的有机溶剂包括乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮或丁酮等一种或多种混合溶剂。

本发明方法克服了现有技术存在的缺陷，反应简单，收率可达到85～90％，产物含量高(用液相HPLC检测含量可达99％以上)，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式

实施例1

反应瓶中加入无水甲醇480ml，搅拌下加入80g磷霉素双氨丁三醇盐，控温在20℃，加入硫酸并调PH至6.7，搅拌半小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯1000ml，待结晶出现后保温(温度20℃)搅拌2小时，过滤，用乙酸乙酯10ml洗涤，抽干后干燥(放入烘箱中40℃恒温干燥)，得磷霉素单氨丁三醇47.5g，收率：87.0％。液相HPLC检测磷霉素单氨丁三醇含量为99.5％。

实施例2

反应瓶中加入无水甲醇500ml，搅拌下加入80g磷霉素双氨丁三醇盐，控温在15℃，加入三氯乙酸并调PH至6.2，搅拌半小时，过滤，滤液中加入乙酸甲酯1200ml，待结晶出现后保温(温度20℃)搅拌2小时，过滤，用乙酸甲酯10ml洗涤，抽干后干燥(放入烘箱中40℃恒温干燥)，得磷霉素单氨丁三醇47.1g，收率：86.3％。检测磷霉素单氨丁三醇含量为99.0％。