[发明专利]一种地西他滨冻干制剂及其制备方法有效

专利信息
申请号: 201110232179.X 申请日: 2011-08-12
公开(公告)号: CN102319222A 公开(公告)日: 2012-01-18
发明(设计)人: 王晶翼;刘宝明;杨清敏;郑威威;张明会;亓伟伟 申请(专利权)人: 齐鲁制药(海南)有限公司
主分类号: A61K9/19 分类号: A61K9/19;A61K31/706;A61K47/10;A61K47/20;A61P35/00
代理公司: 济南金迪知识产权代理有限公司 37219 代理人: 苗奎
地址: 570314 海*** 国省代码: 海南;66
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摘要:
搜索关键词: 种地 滨冻干 制剂 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明属于医药技术领域,具体涉及一种地西他滨冻干制剂及其制备方法。

背景技术

地西他滨(Decitabine)是荷兰Pharmachemie B.V.公司生产的抗肿瘤药物,化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型-呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。2006年美国FDA批准其用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合症,商品名达珂(Dacogen),2008年9月获准在中国进口上市。达珂为冻干粉针剂,规格50mg,处方组成为地西他滨、磷酸二氢钾、氢氧化钠。

地西他滨略溶于水,常温时在水中溶解度约8-12mg/ml,在乙醇/水(50/50)、甲醇/水(50/50)及甲醇中微溶,在二甲亚砜(DMSO)中溶解。地西他滨主要杂质为α构型地西他滨,在合成过程中产生,并且由于地西他滨在水溶液中极不稳定,水溶液环境中的水分对其5-杂氮胞嘧啶环进行亲核攻击,使得5-杂氮胞嘧啶环发生断裂,降解为α构型的无活性同分异构体。地西他滨水溶液2-8℃放置2小时,水解产物增加约2%,室温条件下放置2小时,水解产物增加近10%,化学稳定性较差。因此,在含地西他滨的制剂制备过程中,提高地西他滨在低温水中溶解速度和保护地西他滨的稳定性尤为重要。地西他滨制成制剂的关键点是解决地西他滨在水中的溶解速度并缩短与水的接触时间,提高地西他滨稳定性。

US2006128653公开了将地西他滨和环糊精结合成包合物,环糊精把药物包在里面从而避免地西他滨与水接触发生降解。大量的研究证明环糊精有一定的肾毒性,制剂中应尽量避免使用。

CN101361718A公开了将地西他滨均匀分散于有机溶剂中后,再与含水溶液混溶,过滤,冻干除去有机溶剂制备冻干制剂的方法。其制备工艺有机溶剂占混合总体积的5-80%,大量使用有机溶剂,然后再冻干成气体排出,对环境和冻干设备造成很大污染;并且冻干过程药物随有机溶剂飞散,所得产品的外观呈冰晶形状或难以完全冻干,不符合冻干粉针剂的要求。CN101584670A和CN102106831A也采用了有机溶剂用量在5%以上来制备地西他滨冻干粉针剂的方法,同样存在以上不足。

CN101637458A公开了加入冻干支撑剂并控制溶液pH值和温度然后冻干的方法来制备地西他滨冻干粉针剂,此方法未采用有机溶剂增溶,由于地西他滨在水中的溶解度很小,经试验证实此方法并不能使地西他滨在冻干前完全溶解得到25mg/ml的溶液,且此方法较进口产品达珂多添加了冻干支撑剂乳糖、甘露醇等,增加了临床使用的安全风险。

发明内容

针对现有技术的不足,本发明提供一种性质稳定、工艺简单、适合规模化生产的地西他滨冻干剂及其制备方法。

本发明的技术方案如下:

一种地西他滨冻干制剂,活性成分为治疗有效量的地西他滨;冻干前溶液还含有有机溶剂、pH调节剂、注射用水;其特征在于,所述的有机溶剂的用量为冻干前溶液总体积的0.3~4.0%,冻干前溶液pH值为6.5-7.5。

优选的,本发明的地西他滨冻干制剂,所述的有机溶剂选自叔丁醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜中的一种或多种;优选为乙醇。

优选的,本发明的地西他滨冻干制剂,所述的有机溶剂的用量为冻干前溶液总体积的0.3~2.0%;进一步优选为0.5~1.0%。

优选的,本发明的地西他滨冻干制剂,所述的pH调节剂选自磷酸二氢钾、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸、醋酸、盐酸、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种。

优选的,本发明的地西他滨冻干制剂,冻干前溶液的pH值为6.7-7.3,进一步优选pH值为7.0。

根据本发明,上述地西他滨冻干制剂的制备方法,包括如下步骤:

将地西他滨均匀分散于或溶于有机溶剂中;将所得分散液或溶液转移至0-10℃的溶解有pH调节剂的注射用水溶液中,使地西他滨溶解完全;使所述有机溶剂占混合溶液总体积的0.3~4.0%,地西他滨浓度为5-10mg/ml;过滤除菌,分装于玻璃瓶冷冻干燥去除有机溶剂及注射用水,真空压塞或充氮气保护压塞轧铝盖密封。

以上方法制得可临床使用的、稳定的地西他滨冻干制剂。

根据上述地西他滨冻干制剂的制备方法,优选的,所述的有机溶剂选自叔丁醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜中的一种或多种;优选为乙醇。

根据上述地西他滨冻干制剂的制备方法,优选的,所述的有机溶剂占混合溶液总体积的0.3~2.0%,进一步优选所述的有机溶剂占混合溶液总体积的0.5~1.0%。

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