[发明专利]合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物，其化学名称为：D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸酯，其结构式如化学结构式I所示：

I

其中，R为或。

2.权利要求1所述的合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）化合物II与Boc₂O在催化剂催化下反应制得化合物III；

（2）化合物III经酯化反应制得化合物I；

其中，化合物II和化合物III的结构式分别如图所示：

         

II                              III。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的步骤（1）的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的反应的溶剂为水和THF或者二氧六环的混合溶剂，化合物II与Boc₂O的摩尔比为1:1～1:5，化合物II与催化剂的摩尔比为1:1～1:5，化合物II与水的质量比为1:5～1:20，水和有机溶剂的质量比为1:0.5～1:2；反应时间为6～36小时，反应温度为0～35℃。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的步骤（2）的酯化反应是指化合物III与醇通过缩合剂在反应溶剂中发生的缩合反应。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的醇为N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三氮唑；所述的缩合剂为DCC、HATU、CDI或EDC；所述的反应溶剂为THF、乙酸乙酯、丙酮、DMF、DMSO、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷或DMAc；化合物III与醇的摩尔比为1:1～1:3，化合物III与缩合剂的摩尔比为1:1～1:3，化合物III与溶剂的摩尔比为1:5～1:50，反应时间为8～36小时，反应温度0℃～50℃。

6.权利要求1所述的合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物在合成具有双氢苯甘氨酸结构的头孢类化合物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述的应用是指在合成头孢拉定或Cefroxadine中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：

（1）在催化剂的催化下，由化合物I与母核7β-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸、或者母核7β-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸缩合反应后，得到化合物IV；

（2）化合物IV在酸的作用下脱保护反应脱去保护基，得到头孢拉定或Cefroxadine的有机酸或无机酸盐的粗品。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于还包括粗品的精制方法：将步骤（2）的粗品经碱溶液制得头孢拉定或Cefroxadine纯品。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述的碱溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、者碳酸氢钾水溶液或者三乙胺水溶液；粗品与水的质量比为1:1～20:1，精制过程的温度为0℃～30℃，析晶的pH范围为3.7～6.3。

11.根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述的步骤（1）的缩合反应的溶剂为水、THF、DCM、丙酮、DMF或其混合溶剂；所述的催化剂为碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、三甲胺或DMAP；反应温度为0～80℃；反应时间为8 h～50 h；反应中化合物I与母核的投料摩尔比为1:1～1.5:1，催化剂与母核的投料摩尔比为0.1:1～3:1。

12.根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述的步骤（2）的脱保护反应的溶剂为水、THF、DCM、丙酮或其混合溶剂；所述的催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、高氯酸、高碘酸、三氟乙酸、乙酸、三氯乙酸、甲酸、甲磺酸或对甲基苯磺酸；反应温度为-30～50℃；反应时间为10 min～5 h；化合物IV与酸的投料质量比为1:1～1:20。