[发明专利]合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物及制备方法和应用，属于医药化工领域。 

背景技术

头孢拉定（Cefradine）为美国施贵宝制药公司于1972年研究成功的半合成头孢类抗生素，属于第一代头孢菌素，结构式如IV所示，其化学名称为(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-(1,4-环己二烯)-乙酰基]氨基-3-甲基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-羧酸一水合物。头孢拉定对金黄色葡萄球菌（包括耐青霉素革兰氏阳性菌株）、溶血性链球菌、大肠埃希氏菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯氏菌及流感嗜血杆菌等敏感菌均显示良好的抗菌活性，对各种细菌产生的β-内酰胺酶高度耐受；临床上对呼吸道感染症、尿路感染、皮肤及软组织感染、胃肠道感染以及骨和关节的感染、败血症、心内膜炎等有较好的疗效和高度安全性，临床应用极为广泛。 

IV。 

头抱拉定对胃酸稳定，可同时供口服和注射使用，其药代动力学性质良好。空腹口服后吸收迅速、安全，血浆蛋白结合率低，体内不易代谢，可广泛分布至全身组织，各组织中药物浓度均远高于主要致病菌的最低抑菌浓度，6小时内90%以上的主药以原形从尿中排出。 

Cefroxadine是一类新的头孢类抗生素，其二水合物Cefroxadine Hydrate结构式如V所示，其化学名称为：(6R,7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲氧基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸二水合物。 

V。 

Cefroxadine作为一种口服的头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性和阴性菌有广谱抗菌作用, 其抗菌谱与头孢克洛相似。其抗菌活性强于头孢氨苄。临床上用于呼吸道、泌尿系统、皮肤和软组织、生殖系统（包括前列腺）等部位的感染，也常用于中耳炎。其口服吸收良好，血清为1小时，12小时内大部分从尿排泄。在作为一种儿童用药中体现出巨大的优势。而且对高度危险性糖尿病病人无不良影响。 

现有技术中，US5034522中公开了一种路线1所示的合成头孢拉定的方法： 

路线1。

JP1991148282中公开了一种路线2所示的合成Cefroxadine的方法： 

路线2。

上述两个现有技术中的合成的方法均是D-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰氯盐酸盐与头孢拉定及Cefroxadine相应的头孢母核缩合制得。其中所用的D-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰氯盐酸盐，需自行制备，难度较高，且产品性质不稳定，不利于保存和使用。而且利用该方法对水分和温度的要求也较高。 

郝建明等报道了一种路线3所示的合成头孢拉定的方法（郝建明, 林瑞祥. 头孢拉定的合成. 黑龙江医药. 2004. 17(1). 26-27）。 

 

路线3。

该方法需要在较低的温度下进行，而且后处理的操作周期长，工艺复杂，给工业化生产带了一定的难度。 

综上，上述现有技术均存在一定的缺陷，为了克服以上缺陷，需要更适合的中间体，利用更加温和简单的条件来制备头孢拉定及Cefroxadine等具有双氢苯甘氨酸结构的化合物。 

发明内容

本发明的技术目的在于针对现有技术的不足，对含有双氢苯甘氨酸结构的一类化合物，特别是头孢拉定及Cefroxadine进行进一步的研究，提供一种新的氨基保护的双氢苯甘氨酸的活性酯（化合物I）中间体化合物，利用该化合物为关键中间体合成头孢拉定及Cefroxadine的路线，原料易得，稳定，反应过程更简捷，条件更加温和，后处理工艺简单，制备周期短，产品纯度更高，可满足药用产品的质量要求。 

为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案如下。 

一、一种合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物，其化学名称为：D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸酯，其结构式如化学结构式I所示： 

I

其中，R为或。

二、本发明所述的合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物I的制备方法，其特征在于包括以下步骤：