[发明专利]一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域。尤其涉及到一种制备稳定的替莫唑胺冻干制剂的方法。

背景技术

替莫唑胺(temozolomide)是一种属于烷化剂类的抗肿瘤药物，用于治疗恶性神经胶质瘤及恶性黑色瘤、其他的脑瘤，如肺癌、乳腺癌、睾丸癌、结肠癌和直肠癌等。

替莫唑胺的化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺，CAS号为85622-93-1，分子式为C₆H₆N₆O₂，分子量为194.15，化学结构式为：

替莫唑胺在水中微溶，溶解度大约为3.1mg/ml，在甲醇中极微溶解，在乙醇中几乎不溶，在醋酸中微溶，在二甲亚砜中略溶。替莫唑胺的水溶液稳定性较差，pH大于5的情况下快速降解。替莫唑胺的这些特点使制备替莫唑胺注射剂具有较大的难度。因此将替莫唑胺制成冻干粉制剂可以增加替莫唑胺的稳定性。

目前公开的文献报道对替莫唑胺注射制剂的研究主要有以下几个方面：

美国专利US6251886中，患者以微粒化的悬浮液的形式服用替莫唑胺，但是这种制剂容易导致血管堵塞。

中国专利CN03804363中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，其中使用了增溶剂，增溶剂包括脲、L-苏氨酸、L-组氨酸、L-天冬氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺或它们的混合物；其采用的溶剂体系为水、生理盐水、5％的右旋糖溶液和他们的混合物。

中国专利CN101869551中公开了一种替莫唑胺冻干制剂，使用的增溶剂包括L-丙氨酸、L-丙氨酸盐酸盐、L-亮氨酸、L-亮氨酸盐酸盐、L-甲硫氨酸或L-甲硫氨酸盐酸盐；其采用的溶剂体系为注射用水。

中国专利CN100588399C中公开了一种替莫唑胺冻干粉制剂，该专利中没有使用增溶剂，冻干支撑剂选用氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇等；其采用的溶剂体系为注射用水。

中国专利CN101984968中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，其中使用的增溶剂包括硫脲、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-天冬氨酸、L-胱氨酸、L-半胱氨酸、L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-精氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸；其采用的溶剂体系为水、生理盐水、5％的右旋糖溶液和他们的混合物。

上述专利中提到的替莫唑胺冻干粉制剂在溶液配制过程中容易造成替莫唑胺降解，操作时间长、含量不稳定等缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种制备质量稳定的替莫唑胺冻干粉制剂的方法。

本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：

一种制备替莫唑胺冻干粉制剂的方法，其特征在于：将替莫唑胺或其药学上上可接受的盐、填充剂，pH调节剂溶于混合溶剂中，过滤，然后冷冻干燥，制得替莫唑胺冷冻干燥粉剂；其中所述的混合溶剂为叔丁醇/水的混合体系。

在本发明的一个优选实施例中，所述的混合溶剂中叔丁醇与水的体积比为1∶0.1～80。优选体积比为1∶1～40。更优选的体积比为1∶2～20。

在本发明的一个优选实施例中，所述的替莫唑胺在混合溶剂叔丁醇/水混合体系中的重量百分比为0.1％～2％。

在本发明的一个优选实施例中，在所述的替莫唑胺冷冻干燥粉剂中，所述的替莫唑胺的含量为1％至50％。

在本发明的一个优选实施例中，所述的填充剂为甘露醇。其在所述的替莫唑胺冷冻干燥粉剂中的质量百分比为20％～80％。

在本发明的一个优选实施例中，还包括赋形剂，所述赋形剂为聚山梨酯-80，其在所述的替莫唑胺冷冻干燥粉剂中的质量百分比为0％～50％。

在本发明的一个优选实施例中，所述的pH调节剂为枸橼酸钠和盐酸的混合物。

在本发明的一个优选实施例中，所述枸橼酸钠在所述的替莫唑胺冷冻干燥粉剂中的质量百分比为5％～60％。

在本发明的一个优选实施例中，所述盐酸在所述的替莫唑胺冷冻干燥粉剂中的质量百分比为1％～20％。

本发明的主要特征是在制备过程中使用叔丁醇/水混合体系作为混合溶剂，将替莫唑胺和相关辅料溶解于叔丁醇/水的混合溶剂中，得到含药溶液，通过无菌过滤，冷冻干燥后制得。