[发明专利]一种壳聚糖衍生物的制备方法及其在抗凝血药物上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种壳聚糖衍生物的制备方法及其在抗凝血药物上的应用，尤其是一种磺酸基壳聚糖的制备方法及其在抗凝血药物上的应用。 

背景技术

随着现代医学的飞速发展，各种微创介入医疗装置如医用导管、手术导引线、金属支架等已广泛地应用到各种医疗技术中，极大地丰富了现代医学诊疗手段。然而在临床应用中，现有的装置依然不同程度地存在感染、凝血和术后组织增生等问题，设计生物相容性聚合物为解决这些问题提供了有效途径。 

现在抗凝血药物为肝素，但由于其制备困难，来源受限，且成本较高，容易失活，保存运输不方便，我们拟通过来源广泛的海洋药用资源-壳聚糖，进行改性，拟发现一种可以替代肝素的新型海洋药物。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的价廉、疗效好的具有抗凝血作用的壳聚糖衍生物的制备方法。 

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种壳聚糖衍生物的制备方法，其具体制备步骤如下： 

将氯磺酸滴加到二甲基甲酰胺中，所述氯磺酸与二甲基甲酰胺的体积比为4∶25，搅拌均匀，并将其升温至30～50℃，然后加入丁二酸单胆固醇酯壳聚糖，搅拌并反应12～18h后，再滴加质量分数为10～30％的氢氧化钠溶液，中和至pH值为6～8，过滤，取滤液待用；再将得到的滤液进行透析， 透析结束后进行冷冻干燥，得到所述的壳聚糖衍生物。 

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。 

进一步，所述丁二酸单胆固醇酯壳聚糖的制备方法为： 

(1)将质量分数为1～5％的醋酸溶液加入到精制壳聚糖中，搅拌，溶解1～3h，得到壳聚糖的醋酸溶液，备用，所述醋酸溶液与精制壳聚糖的质量比为80∶1～40∶1； 

(2)将二氯甲烷加入到胆固醇、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶中使之溶解，所述胆固醇、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶的质量比为10～30∶10～20∶1～3，溶解，加热至40～60℃并反应24～48小时，反应结束后过滤，得到滤液，将所述滤液洗涤后，除去尽可能的杂质，再进行减压蒸除溶剂，再加入丙酮溶液，重结晶，得到丁二酸单胆固醇酯(琥珀酸单胆固醇酯)，所述丙酮溶液与所述二氯甲烷的体积比为1∶1； 

(3)将步骤(2)中得到的丁二酸单胆固醇酯滴加到丙酮中，溶解，得到丁二酸单胆固醇酯的丙酮溶液； 

(4)将步骤(1)中制得的壳聚糖的醋酸溶液加热至30～50℃并不断搅拌，然后将步骤(3)中制得的丁二酸单胆固醇酯的丙酮溶液滴加到壳聚糖的醋酸溶液中，反应15～25小时，反应结束后，再加入丙酮，出现沉淀物，过滤后得到沉淀物； 

(5)将步骤(4)中得到的沉淀物，用丙酮洗涤，再过滤除去丙酮，得到洗涤后的沉淀物，最后将洗涤后的沉淀物进行干燥，得到所述的丁二酸单胆固醇酯壳聚糖。 

进一步，在步骤(2)中，所述滤液洗涤是用去离子水洗涤两次后再用质量分数为5％HCl溶液洗涤两次。 

进一步，在步骤(4)中所述再加入的丙酮与步骤(3)中丙酮的体积比为3∶1。 

进一步，在步骤(5)中，所述用丙酮洗涤的次数为3～5次。 

进一步，在步骤(5)中，所述将洗涤后的沉淀物进行干燥的温度为20～80℃。 

进一步，在步骤(1)中，所述精制壳聚糖的制备方法为： 

1)将质量分数为1～5％的醋酸加入到壳聚糖中，搅拌，溶解，溶解后再过滤，得到滤液； 

2)向步骤1)得到的滤液中加入质量分数为2～8％的氢氧化钠溶液，调节pH值至7～8，出现沉淀物，过滤，洗涤，再过滤，得到沉淀物； 

3)将步骤2)中得到的沉淀物进行干燥，即得所述的精制壳聚糖。 

进一步，在步骤2)中，所述洗涤所述洗涤用的溶液为蒸馏水。 

进一步，在步骤3)中，所述干燥的时间为24～48小时。 

本发明所要解决的另一技术问题是提供一种用上述制备方法制得的壳聚糖衍生物在抗凝血药物上的应用。 

血红细胞膜具有由磷脂分子及胆固醇分子自组装形成的双层膜.因此设计了含有胆固醇基的细胞膜仿生生物材料，有效地改善了材料的血液相容性。壳聚糖(Chitosan，CS)是甲壳素部分脱乙酰化的产物。这种天然的聚合物具有无毒性、生物降解性和生物相容性的特性，在医学领域具有广泛的应用价值。壳聚糖本身具有很强的凝血作用，其很多衍生物却有较好的抗凝血作用。