[发明专利]匹多莫德的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及匹多莫德的制备方法，是一种新型免疫调节剂。

背景技术

匹多莫德(Pidotimod)，化学名为(R)-3-1(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基-四氢噻唑-4-羧酸，是意大利Poli公司研发的免疫调节剂，1993年首次在意大利上市，主要用于预防和治疗儿童反复性呼吸道感染、泌尿系统感染、过敏性鼻炎和哮喘，治疗和预防慢支急性发作、上呼吸道感染，还可用于多种病毒感染、恶性肿瘤和其它慢性疾病造成机体免疫功能低下。

关于匹多莫德的合成，有如下报道：

《中国医药工业杂志》，2009年，第40卷，第12期，883～884页中胡昆等报道的合成路线如下：

以L-半胱氨酸盐酸盐和L-焦谷氨酸为原料合成匹多莫德，该路线收率较低，只有42.9％。

《中国新药杂志》，2000年，第9卷，第11期，764～765也中单世明等报道的合成路线如下：

以L-半胱氨酸盐酸盐和L-焦谷氨酸为原料合成匹多莫德，该路线收率较低，只有26.9％，并且用到五氯苯酚，五氯苯酚对人体具有强致癌性和致畸性，毒性太大。

综上所述，开发出一条原料易得、简单易行、条件温和、适应大生产需要的工艺成为广大医药工作者的共同希望。

发明内容：

基于上述原因，我们通过长期的研究和市场调研发现了一条非常经济、适合工业化生产合成匹多莫德的工艺方法。该工艺以市售的L-半胱氨酸盐酸盐和L-焦谷氨酸为起始原料，经关环，酯化，缩合和水解后精制得到匹多莫德。

本发明反应路线如下：

如上所述的关环反应中所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等有机或无机溶剂中的一种或两种；反应温度为-10～50℃，优选0～40℃；所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠、甲酸钾、甲酸钠、乙酸钾、乙酸钠等有机或无机碱中的一种或两种。

如上所述的酯化反应中所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈等有机溶剂中的一种或两种；所用的醇为乙醇；反应温度为-10～100℃，优选20～80℃。

如上所述的缩合反应中所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等有机溶剂中的一种或两种；所用的缩合剂为二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等；反应温度为-20～80℃，优选0～60℃。

如上所述的水解反应中所用的溶剂为水；所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、甲醇钠、甲醇钾、甲酸钠、甲酸钾、醋酸钠、醋酸钾等有机或无机碱中的一种或两种；所用的为盐酸、磷酸、醋酸、甲酸等有机或无机酸中的一种或两种；反应温度为-20～40℃，优选0～20℃。

如上所述的精制反应中所用的溶剂为水；反应温度为-20～100℃，优选0～80℃。

具体实施方式

实施例1

室温下，在500ml的单口烧瓶中加入79克L-半胱氨酸盐酸盐，100ml水，200ml乙醇，36克碳酸氢钠，搅拌均匀，加入40ml甲醛水溶液，室温下搅拌反应2小时，过滤，干燥得到L-硫代脯氨酸53.2克。在500ml单口烧瓶中加入53.2克L-硫代脯氨酸，100ml无水乙醇，冷却下滴加51ml氯化亚砜，滴加时温度不要超过20度，滴加完毕后升温回流4小时，冷却，减压旋除乙醇，加水溶解，用碳酸氢钠调节pH＝7，二氯乙烷萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂得到59.8克无色液体L-硫代脯氨酸乙酯。在500ml单口烧瓶中加入59.8克L-硫代脯氨酸乙酯，48.8克L-焦谷氨酸，400ml二氯甲烷，搅拌10分钟，冷却到0℃，保温滴加77.4克DCC的160ml二氯甲烷溶液，滴加完毕后升至室温继续搅拌4小时，抽滤，二氯甲烷洗涤一次，减压旋除溶剂得到极粘稠无色液体，加入220ml蒸馏水，16.5克氢氧化钠，室温下搅拌反应1小时，澄清，冷却到5℃，用浓盐酸中和至pH＝2，析出大量白色固体，5℃搅拌反应2小时，抽滤，得到59.6克白色固体匹多莫德粗品。59.6克粗品匹多莫德，160ml蒸馏水，80度溶解，热过滤，冷却析晶，得到43.2克纯品匹多莫德。

实施例2