[发明专利]降血糖药物分子TAPA的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有降血糖功能的药物分子，尤其是含有2-[(2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸酯(TAPA)结构化合物的合成方法。

背景技术

糖尿病是一种由胰岛素缺乏引起的糖、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病，发病机制复杂，已经成为危害人类健康的第三大疾病。近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速。据世界卫生组织预计，到2025年，全球成人糖尿病患者人数将增至3亿，而中国糖尿病患者人数将达到4000万，发病趋势相当严峻，已成为威胁人民健康的重大社会问题。目前，治疗糖尿病的药物主要有磺尿类、双胍类、噻唑烷二酮类以及α-葡萄糖苷酶抑制剂等，然而这些抗糖尿病药物临床上仍然存在疗效较较短、副作用较大、治疗成本较高等缺点，因此研发新型结构的抗糖尿病药物十分迫切，而且具有重要的经济效益和社会效益。

2-[(2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸酯结构的药物分子TAPA具有良好的生理活性(参见中国专利CN101891618A)，尤其是2-[(2，3，4-三甲氧基-6-辛酰基)苯基]乙酸乙酯(TAPA1)可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，并在细胞生物测试实验上证明了其能以1％的药物浓度达到与二甲双胍同样提高AMPKα膦酸化水平的能力，可以作为抗糖尿病的候选药物，具有良好的抗糖尿病药物的应用前景。

R₁＝C1～C5的烷基，R₂＝C1～C10的烷基，  R₃＝C1～C5的烷基

本申请人在中国发明CN101891618A中，从一个中间体高产率的合成了2-[(2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸酯结构的药物分子TAPA，但是其路线较长，其中还要用到具有高毒性的四氧化锇(OsO₄)试剂将双键氧化成顺式邻二醇，这些不足之处限制了TAPA的大量合成及其应用，因此都需要进一步改进。

发明内容

本发明的目的旨在提供一类以2，3，4-三烷氧基苯甲醛为原料，方法简便、效率与产率较高的降血糖药物分子2-[(2，3，4-三甲氧基-6-酰基)苯基]乙酸酯(TAPA)的合成方法。

本发明所述降血糖药物分子TAPA为2-[(2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸酯，其结构式如下：

R₁＝C1～C5的烷基，R₂＝C1～C10的烷基，R₃＝C1～C5的烷基

本发明所述降血糖药物分子TAPA的合成路线如下：

R₁＝C1～C5的烷基，R₂＝C1～C10的烷基，R₃＝C1～C5的烷基

本发明所述降血糖药物分子TAPA的合成方法包括以下步骤：

1)将2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(Meldrum酸)溶于三乙胺甲酸盐(TEAF)溶液中，制成0.2～1.0mol/L溶液，再加入2，3，4-三烷氧基苯甲醛反应后，将反应物经酸化、萃取、洗涤、干燥、浓缩、纯化后得到3-(2，3，4-三烷氧基)苯基丙酸；

2)将3-(2，3，4-三烷氧基)苯基丙酸与多聚磷酸(PPA)加热反应，反应物冷却后，经萃取、洗涤，干燥、浓缩、纯化后得到氢化茚酮；

3)将氢化茚酮溶于卤代烷溶剂中，制成0.10～0.30mol/L溶液，加入格氏试剂R₂MgX反应后，反应物经冷却，酸化，萃取、洗涤，干燥、浓缩、纯化后得到氢化茚，在格氏试剂R₂MgX中，R₂＝C1～C10烷基，X＝Cl，Br，I；

4)将氢化茚溶于卤代烷溶剂中，制成0.01～0.10mol/L溶液，充入臭氧气体后，加入有机碱反应后，经酸化、萃取、洗涤、干燥、浓缩、纯化后得到2-[(2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸；

5)将2-[(2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸溶于无水醇中，制成0.1～0.5mol/L溶液，再加入氯化亚砜反应后，减压下蒸除过量的醇，纯化后得到降血糖药物分子2-[(2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸酯(TAPA)。