[发明专利]半合成法长春胺的制备工艺

权利要求书

1.一种半合成法长春胺的制备工艺，其特征是包括以下步骤：

一、它波宁加氢物盐酸盐的制备：在不锈钢反应釜或普通密封的搪瓷反应釜中，加入称量后的的工业甲醇，启动搅拌后，再加入工业甲醇质量5%-10%的它波宁盐酸盐，加入它波宁盐酸盐质量20%的7%的新 Pd/C，或加入它波宁盐酸盐质量10%的7%的新 Pd/C，并同时加入反应后回收的、湿重量的50%-100%的Pd/C；密封好釜盖，用氮气置换三次，再用氢气置换三次后，通氢气到压力表显示压力为0.15Mpa-0.35 Mpa，缓慢升温到25℃-30℃，以100r/min速度搅拌反应，反应10小时后，从取样孔取样，用TLC点板分析，展开剂的体积比为乙酸乙酯：石油醚=2:3，用量为5ml,在紫外灯下，用254nm的波长观察，直到无原料它波宁盐酸盐；反应结束后，过滤、回收Pd/C,并用质量的5-10倍的甲醇洗滤饼，收集密封好Pd/C,称好重量，待用；将称量好的甲醇滤液放入桶中，待用；

二、单过氧马来酸的制备：在搪瓷反应釜中，加入质量百分比浓度为50%的双氧水，双氧水与它波宁加氢物盐酸盐的摩尔比为1.2-1.5:1，启动搅拌，速度80r/min，开启制冷系统，降温到-5℃-0℃，分批加入马来酸酐，总加入马来酸酐的量是加入双氧水质量的5-8倍，3-5小时加完，加入温度要始终保持在-5℃-0℃，马来酸酐所分的批次及每批的加入重量，要使得反应温度控制在-5℃-0℃，加完马来酸酐后，在该温度下继续反应5小时，加入甲醇稀释，使制备的单过氧马来酸的质量百分比浓度为10%-15%，以80r/min速度搅拌1小时，0℃下保存，待用；

三、氧化反应：在搪瓷反应釜中，加入称重的第一步制备好的它波宁加氢物盐酸盐甲醇溶液，启动速度80r/min搅拌后，开启制冷系统降温到-15℃至-10℃，缓慢滴加第二步反应制备好的单过氧马来酸，加入量为单过氧马来酸与它波宁加氢物盐酸盐的摩尔比为1.2-1.5:1，用5小时匀速滴加完，滴加过程中温度始终保持在-15℃至-10℃，滴加完后，继续反应2小时，用TLC点板分析，展开剂的体积比为二氯甲烷：甲醇：浓氨水=95:4.9:0.1，用量为5ml，在紫外灯下，用254nm的波长观察，直到无原料它波宁加氢物盐酸盐；

四、还原反应、转位反应及氨沉：将质量百分比为20%的亚硫酸钠，在-10℃-0℃下，2小时内匀速滴加入第三步反应液中，并在该温度下，以100r/min速度搅拌30分钟，取样用淀粉碘化钾溶液定性检测，溶液不显紫色后，说明无过氧化物了，缓慢升温到30℃-35℃，恒温5小时后，用TLC点板分析，展开剂的体积比为二氯甲烷：甲醇=95:5，用量为5ml，在紫外灯下，用254nm的波长观察，产品长春胺和杂峰的斑点大小比例不变化时，转位反应结束；降温到20℃，滴加入20%的浓氨水，加入氨水的摩尔数是它波宁加氢物盐酸盐的2.2-2.5倍，调反应液的pH=8.5-9，然后升温到40℃，恒温30分钟，降温到0℃左右，过滤，滤饼先用0℃的甲醇淋洗，用量与它波宁加氢物盐酸盐的质量相同，再用冷水淋洗，使得滤饼的pH=7.0-7.5为止，接着用质量为它波宁加氢物盐酸盐3-5倍的70℃-80℃热水淋洗，最后用它波宁加氢物盐酸盐的质量的2-3倍的甲醇淋洗，抽干，于50℃下，减压烘干，得到粗品长春胺,HPLC定性分析，得长春胺的面积归一含量及表长春胺的面积归一含量，计算vincamine和epivincamine的比值；

五、产品纯化：

a、用甲醇钾、甲醇溶液转化异构体：步骤四中的粗品，加入粗品质量10-20倍的甲醇、粗品质量1%-3%的甲醇钾，于温度50℃-60℃，恒温3h-5h，降温到10℃-15℃，过滤，得到产品Ⅱ，HPLC定性分析，得长春胺的面积归一含量、表长春胺的面积归一含量；

b、柱层析法分离提纯杂质：上述产品Ⅱ，进行硅胶柱层析分离,分别用体积比二氯甲烷：甲醇=98:2、二氯甲烷：甲醇=95:5做洗脱剂，进行洗脱，用TLC控制，展开剂的体积比为二氯甲烷：甲醇：浓氨水=95:4.9:0.1,用量5ml,用波长为254nm的紫外灯下观察，将apo-vincamine、vincamine和epi-vincamine用常规方法逐一分离开来，其中得到的vincamine为产品Ⅲ , HPLC分析，得vincamine的面积归一含量、epi-vincamine的面积归一含量、apo-vincamine的面积归一含量；

c、用甲醇和二氯甲烷混合溶剂进一步提纯：在产品Ⅲ中，加入质量为产品Ⅲ质量的2-5倍的二氯甲烷和甲醇体积比为二氯甲烷：甲醇=1.5:1混合溶剂，在35℃-45℃恒温3-6h，降温过滤，得到医药级长春胺Ⅳ，HPLC分析，得面积归一的含量、单个最大杂峰值、总杂峰值。