[发明专利]半合成法长春胺的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物的合成工艺，具体地说是一种半合成法长春胺的制备工艺。

背景技术

长春胺英文名称vincamine，CAS NO 1617-90-9，其化学名称为14,15-dihydro-14β-hydroxy-(3α,16α)-ebumamenine-14-carboxylic acid methyl ester ,分子式为C₂₁H₂₆N₂O_3，分子量为354.43。白色或淡黄色的结晶性粉末，不溶于水，微溶于醇类，溶于氯仿或二氯甲烷，熔点为229℃-231℃，[α]_D²⁵+39^。至+43^。（C=0.0282，吡啶），IR：λcm^-1:1756,1074,747,727;UV在220nm和268nm有最大吸收，在243nm有最小吸收。

长春胺能透过血脑屏障，使病变区脑组织维持和恢复葡萄糖的氧化分解代谢，使乳酸的产生和二氧化碳的释放恢复正常，从而扩张脑小血管，改善脑循环；对正常脑组织以及病人脑组织的正常脑区的血流无明显影响，也不影响全身血液循环；此外还有轻微的镇静作用。用于中风遗症、缺血性高血压脑病、脑动脉硬化症、脑局部缺血、脑栓塞，适于早衰性脑退化的症状消除，如眩晕、头痛、记忆力减退、注意力不集中、失语、美尼尔氏综合征等，同时也是半合成抗癌药物长春西汀的重要原料。

长春胺目前有两种制备工艺，一种是全合成法；另一种是半合成法，主要是从非洲马铃果的种子中提取出有效成分它波宁，然后半合成出长春胺。半合成长春胺的专利和文献发表了很多，主要的工艺路线有两条；第一条是以生物提取的它波宁起始原料，经加氢还原后，用间氯过氧苯甲酸或对硝基过氧苯甲酸氧化，再用三苯基膦还原，最后醋酸水转位就得到了长春胺，在专利US3892755、US3979395和US4285949有详细的叙述；第二条是以生物提取的它波宁起始原料，经加氢还原后，将加氢物成为硫酸盐，再用单过氧马来酸氧化，再经还原、转位、沉降分离制得长春胺，专利FR2577926和FR2534920有详细的说明。

在专利US3892755和US3979395及US4285949，公开的第一条工艺的技术方案中，存在以下问题：

1.所用加氢催化剂量大，是投入它波宁重量的20%左右，同时比较昂贵，如氧化铂等；

2.用到的高纯度的对硝基过氧苯甲酸市场上不好买，自己制备需用到含量高达90%的双氧水，危险性很大；用高纯度的间氯过氧苯甲酸做氧化剂，一是危险，二是彻底除掉间氯过氧苯甲酸很困难；

3.除掉反应后的杂质三苯基膦和三苯基氧膦，一是难过滤，二是分离难，需柱层析；

4.制得的产品长春胺纯度差，粗品经柱层析分离得到20%的apo-vincamine，55%的vincamine，25%的epi-vincamine。

5.异构体比例大，vincamine:epi-vincamine=2.5 :1，反应最好的为3 :1。

在专利FR2577926和FR2534920，公开的第二条工艺的技术方案中存在以下问题：

 1.所用的加氢催化剂为雷尼镍（Raney Nickel），活性大的极不稳定，在空气中极易燃烧，并且加入量也大，是投入它波宁重量的20%左右；

2.加氢反应的压力高，8-30bar（约相当于8-30个大气压），需高压设备，操作时有一定的危险性；

 3.在制备单过氧马来酸的过程中，一是需用60%的双氧水，市场上不好买到，存储、运输和使用的过程中都有一定的危险性；二是反应温度高，需在30℃反应，过氧化物都不稳定，温度越高越不稳定，容易爆炸；

4.加氢物（vincadifformine）的硫酸盐，在滴加氧化剂氧化的过程中，温度为-7℃至-3℃，温度偏高，异构体的比例偏大(vincamine :epivincamine=9 :1)；

 5.都没有提及最终产品的含量及可能达到医药级标准的纯化过程。实验证明：粗品含量（HPLC检测），均在80%以下；精品含量均在90%以下。

 比较这两种工艺路线，第一条路线明显不占优势：一是加氢催化剂昂贵；

二是氧化用到的过氧化物纯度要求很高，又很不稳定，安全性差，工业化不好实现；三是产品纯度差，需经多步柱层析分离。